E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
metastatic brest cancer |
tumore della mammella metastatizzato |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
brest cancer |
tumore del seno |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10055113 |
E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to assess safety and efficacy of abiraterone acetate plus prednisone and abiraterone acetate plus prednisone plus exemestane, each compared with exemestane alone, in postmenopausal women with ER+ metastatic breast cancer progressing after letrozole or anastrozole therapy |
L'obiettivo primario è valutare la sicurezza e l'efficacia di abiraterone acetato più prednisone e abiraterone acetato più prednisone in combinazione con exemestano, in entrambi i casi rispetto al solo exemestano, nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico ER+ in progressione dopo terapia con letrozolo o anastrozolo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to assess abiraterone acetate plus prednisone and abiraterone acetate plus prednisone combined with exemestane, each compared with exemestane alone, in postmenopausal women with ER+ metastatic breast cancer progressing after letrozole or anastrozole therapy, with respect to the following: •Overall survival •Overall response rate •Patient-reported outcomes (PROs) EORTC-C30, EQ-5D-5L, and BPI-SF pain intensity scale •Endocrine markers estradiol, testosterone, estrone, and other biomarkers •PK characterization of abiraterone and exemestane |
Gli obiettivi secondari sono valutare abiraterone acetato più prednisone e abiraterone acetato più prednisone in combinazione con exemestano, in entrambi i casi rispetto al solo exemestano, nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico ER+ in progressione dopo terapia con letrozolo o anastrozolo. La valutazione riguarda gli aspetti seguenti: •Sopravvivenza globale •Tasso di risposta globale •Risultati riferiti dai pazienti (PRO), EORTC-C30, EQ-5D-5L e scala di intensità del dolore BPI-SF •Marcatori endocrini di estradiolo, testosterone, estrone e altri biomarcatori •Caratterizzazione farmacocinetica (PK) di abiraterone ed exemestano |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Woman >=18 years of age and postmenopausal determined by one of the following: •bilateral, surgical oophorectomy •age >=60 years •age <60 years, with amenorrhea >=24 months and follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone concentrations within postmenopausal range 2. Subjects with ER+, Her2- metastatic breast cancer, confirmed within 7 days before randomization with FFPE tissue from either primary or metastatic breast cancer site. In a subject with multiple biopsies of metastatic sites, the most recent biopsy prior to study entry should be submitted for evaluation of hormone receptor status. 3. Subjects with disease confined only to bone may be included but subjects with purely sclerotic lesions may not participate in the study. 4. Disease must have been sensitive to anastrozole or letrozole therapy prior to disease progression. Sensitivity to anastrozole or letrozole is defined as either stable disease or better for >=6 months in the metastatic setting or relapse free for >=2 years in the adjuvant setting. 5.No more than two prior lines of therapy in the metastatic setting, of which no more than one was chemotherapy [Note: Simultaneous combination treatment is considered one line of therapy.] 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of <=1 7. Clinical laboratory values during Screening: •hemoglobin >=10.0 g/dL •neutrophils >=1.5 x 10^9/L •platelets >=100 x 10^9/L Note: Subjects need to meet the above 3 criteria independent of growth factors and transfusions •total bilirubin <=1.5 x upper limit of normal (ULN) •alanine (ALT) and aspartate (AST) aminotransferase <=2.5xULN •alkaline phosphatase <=6xULN unless bone metastases with no liver disorder •serum creatinine <1.5xULN or creatinine clearance >=50 mL/min •serum potassium >=3.5 mM •serum albumin >=3.0 g/dL •prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) within normal limits [Exception: PT and international normalized ratio (INR) will be abnormally prolonged in subjects taking warfarin.] 8. Systolic blood pressure <160 mm Hg and diastolic blood pressure <95 mm Hg [Note: Hypertension controlled by antihypertensive therapy is permitted]. 9. Cardiac ejection fraction >=50% measured by MUGA or ECHO done within 4 weeks before randomization 10. A bisphosphonate or denosumab may be initiated on the same day as the assigned study. 11 Willing and able to adhere to prohibitions and restrictions specified in his protocol 12 Signs an informed consent document within 4 weeks before randomization indicating she understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to participate in the study 13 Signs the informed consent document within 4 weeks before randomization for pharmacogenomics research indicating willingness to participate in the pharmacogenomic component of the study, where local regulations permit. [Note: Refusal to give consent for this component does not exclude a subject from participation in this clinical study.] |
1.Donne di età superiore ai 18 anni e in post-menopausa sulla base di uno dei seguenti criteri: •Ovariectomia chirurgica bilaterale •età maggiore o uguale a 60 anni •età inferiore o uguale a 60 anni, con amenorrea da più di 24 mesi e concentrazioni di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante nei range compatibili con quelli di post-menopausa 2. Soggetti con carcinoma mammario metastatico Her2- ER+, confermato entro 7 giorni dalla randomizzazione con tessuto FFPE (incluso in paraffina e fissato in formalina) ottenuto da localizzazione di carcinoma mammario primitivo o metastatico. In un soggetto con biopsie multiple dei siti metastatici, la biopsia più recente effettuata prima dell'ingresso nello studio deve essere inviata per la valutazione dello stato dei recettori ormonali 3. I soggetti con malattia limitata alle ossa possono essere inclusi, mentre i soggetti con lesioni puramente sclerotiche non possono partecipare allo studio (vedere Sezione 9.2.1). 4.La malattia deve essere risultata sensibile alla terapia con anastrozolo o letrozolo prima della progressione. La sensibilità a anastrozolo o letrozolo viene definita come stabilità o risposta della malattia metastatica superiore ai 6 mesi oppure assenza di recidive per più di 2 anni nel trattamento in adiuvante. 5.Non più di 2 precedenti linee di terapia per la malattia metastatica, delle quali non più di 1 di tipo chemioterapico [nota: le combinazioni terapeutiche vengono considerate come unica linea di terapia] 6. Stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1 7.Valori delle analisi cliniche di laboratorio allo screening: • emoglobina ≥10,0 g/dl • neutrofili ≥ 1,5 x 109/l • piastrine ≥ 100 x 109/l (NOTA: i soggetti devono soddisfare i 3 criteri sopra indipendentemente dai fattori di crescita e dalle trasfusioni) • bilirubina totale ≤1,5x il limite superiore della norma (ULN) • alanina (ALT) e aspartato (AST) aminotransferasi ≤2,5xULN • fosfatasi alcalina ≤6xULN tranne in caso di metastasi ossea senza disturbo epatico • creatinina nel siero <1,5xULN oppure clearance della creatinina >50 ml/min • potassio nel siero ≥3,5 mM • albumina sierica ≥3,0 g/dl • tempo di protrombina (PT) e tempo parziale di protrombina (PTT) entro i limiti europei [eccezione: PT e il rapporto normalizzato internazionale (INR) saranno prolungati in modo anomalo nei soggetti che assumono warfarina] 8.Pressione sanguigna sistolica <160 mmHg e pressione sanguigna diastolica <95 mmHg [nota: è ammesso il controllo dell'ipertensione tramite terapia antiipertensiva] 9.Frazione di eiezione cardiaca ≥50% misurata tramite MUGA o ECHO, 4 settimane prima della randomizzazione 10.Criterio modificato tramite emendamento 10. L'assunzione di bifosfonato o denosumab può iniziare lo stesso giorno del trattamento di studio assegnato 11. Volontà e capacità di conformarsi ai divieti e alle restrizioni specificati in questo protocollo 12.Firma di un modulo di consenso informato entro 4 settimane dalla randomizzazione indicante che il soggetto comprende lo scopo dello studio e le relative procedure e che intende prendervi parte 13.Firma di un modulo di consenso informato entro 4 settimane dalla randomizzazione per la ricerca farmacogenomica, indicante che il soggetto intende partecipare alla componente farmacogenomica dello studio, ove consentito dai regolamenti locali [nota: il rifiuto di fornire il consenso per partecipare a questa ricerca non esclude i soggetti dalla partecipazione allo studio clinico] |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with exemestane, ketoconazole, aminoglutethimide, or a CYP17 inhibitor [Note: Prior treatment with ketoconazole for <= 7 days is permitted and topical formulations of ketoconazole are permitted]
2. Anticancer immunotherapy or investigational agent within 4 weeks before randomization, or anticancer radiotherapy (except palliative) or anticancer endocrine therapy within 2 weeks before randomization [Note: Potential subjects must not have taken anastrozole, letrozole fulvestrant, or any chemotherapy for at least 2 weeks (bevacizumab for at least 3 weeks) before randomization.]
3. Serious or uncontrolled nonmalignant disease, including active or uncontrolled infection
4. Clinical or biochemical evidence of hyperaldosteronism or hypopituitarism 5. Any condition that, in the opinion of the investigator, would compromise the well-being of the patient or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments
6. Major thoracic or abdominal surgery or significant traumatic injury with 4 weeks before randomization or plans surgery during study participation or within 4 weeks after the last dose of study drug [Note: Patients with planned surgical procedures to be conducted under local anesthesia are not excluded from the study.]
7. Persistent >=Grade 2 toxicity from any cause [Note: Chemotherapyinduced alopecia and Grade 2 peripheral neuropathy are allowed.]
8. Symptomatic central nervous system disease or leptomeningeal disease
9. Gastrointestinal disorder interfering with study drug absorption 10. Active or uncontrolled disease that may require oral corticosteroid therapy
11. Positive serology for hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody
12. Active or symptomatic viral hepatitis or chronic liver disease
13. History of clinically significant heart disease, ie, myocardial infarction or arterial thrombotic event within 6 months, severe or unstable angina, or New York Heart Association Class III or IV heart disease
14. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to abiraterone acetate, exemestane, prednisone, or their excipients
15. Contraindications to the use of exemestane or prednisone per local prescribing information
16. Received an investigational drug (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 4 weeks before the planned first dose of study drug or is currently enrolled in an investigational study |
1. Precedente trattamento con exemestano, chetoconazolo, aminoglutetimide o un inibitore di CYP17 [nota: un trattamento precedente con chetoconazolo per meno di 7 giorni è ammesso, così come quello con formulazioni topiche di chetoconazolo] 2. Immunoterapia antineoplastica o agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione oppure radioterapia (tranne palliativa) o ormonoterapia antitumorale nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione [nota: i potenziali soggetti non devono aver assunto anastrozolo, letrozolo, fulvestrant o un qualsiasi agente chemioterapico almeno nelle 2 settimane (bevacizumab almeno 3 settimane) precedenti la randomizzazione] 3.Patologia non maligna grave o non controllata, compresa infezione attiva o non controllata 4. Evidenza clinica o biochimica di iperaldosteronismo o ipopituitarismo 5. Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe il benessere del paziente o potrebbe prevenire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo 6. Importante intervento chirurgico al torace o all'addome oppure lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione oppure intervento chirurgico pianificato durante la partecipazione allo studio o nelle 4 settimane dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale [nota: i pazienti con procedure chirurgiche programmate da effettuarsi in anestesia locale non sono esclusi dallo studio] 7. Tossicità persistente di grado superiore a 2 per una qualsiasi causa [nota: alopecia indotta da chemioterapia e neuropatia periferica di grado 2 sono ammesse] 8. Patologia sintomatica al sistema nervoso centrale o patologia leptomeningea 9. Disturbo gastrointestinale che interferisce con l'assorbimento del farmaco sperimentale 10. Criterio modificato tramite emendamento 10.1 Patologia attiva o incontrollata che può necessitare di terapia orale a base di corticosteroidi 11. Sierologia positiva per antigene di superficie dell'epatite B o anticorpo dell'epatite C 12. Epatite virale sintomatica o attiva oppure epatopatia cronica 13. Storia di patologia cardiaca clinicamente significativa, cioè infarto miocardico o evento trombotico arterioso nei 6 mesi precedenti, angina grave o instabile o patologia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) 14. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza ad abiraterone acetato, examestane, prednisone o relativi eccipienti 15. Controindicazioni all'uso di exemestane o prednisone per informazioni di prescrizione locali 16. Assunzione di un farmaco sperimentale (compresi vaccini sperimentali) o uso di un dispositivo medico sperimentale invasivo nelle 4 settimane precedenti la prima dose programmata del farmaco dello studio oppure arruolamento in atto in uno studio sperimentale |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free survival |
Sopravvivenza senza progressione di malattia |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to approximately 1.5 years |
Fino a circa 1.5 anni |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival 2. Overall response rate to treatment 3. Patient-reported outcomes 4. Pharmacodynamics 5. Pharmacokinetics |
1. Sopravvivenza globale 2. Tasso di risposta globale al trattamento 3.Risultati riferiti dai pazienti 4. Farmacodinamica 5 Farmacocinetica |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 3.5 years 2. Up to 1.5 years 3. Up to approximately 3.5 years 4. Up to approximately 1.5 years 5. Approximately 4 months |
1. Fino a circa 3.5 anni 2. Fino a circa 1.5 anni 3. Fino a circa 3.5 anni 4. Fino a circa 1.5 anni 5. Circa 4 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The last follow-up of the last subject participating in the study |
ULTIMO FOLLOW-UP DELL'ULTIMO PAZIENTE IN STUDIO |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |