Clinical Trial Results:
A Randomized, Open-label, Multicenter, Phase 3 Study to Compare the Efficacy and Safety of Eribulin with Treatment of Physician's Choice in Subjects with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
Summary
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EudraCT number |
2011-000724-15 |
Trial protocol |
DE GB ES PL IT |
Global end of trial date |
02 May 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Jul 2019
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First version publication date |
03 Jul 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
E7389-G000-302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01454934 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Eisai Inc.
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Sponsor organisation address |
300 Tice Boulevard, Woodcliff Lake, United States, 07677
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Public contact |
Eisai Medical Information, Eisai Inc., +1 888-274-2378, esi_oncmedinfo@eisai.com
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Scientific contact |
Eisai Medical Information, Eisai Inc., +1 888-274-2378, esi_oncmedinfo@eisai.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Nov 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 May 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This is a randomized, open-label, multicenter, Phase 3 study, comparing efficacy and safety of eribulin with treatment of physician's choice (TPC) in subjects with advanced and disease progression following at least two prior regimens for advanced disease, which should have included a platinum-based regimen.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with standard operating procedures (SOPs) of the sponsor (or designee), which are designed to ensure adherence to Good Clinical Practice (GCP) guidelines as required by the following:
- Principles of the World Medical Association Declaration of Helsinki (World Medical Association, 2008)
- International Council on Harmonisation (ICH) E6 Guideline for GCP (CPMP/ICH/135/95) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
- Title 21 of the United States (US) Code of Federal Regulations (US 21 CFR) regarding clinical studies, including Part 50 and Part 56 concerning informed subject consent and Institutional Review Board (IRB) regulations and applicable sections of US 21 CFR Part 312
- European Good Clinical Practice Directive 2005/28/EC and Clinical Trial Directive 2001/20/EC for studies conducted within any European Union (EU) country. All suspected unexpected serious adverse reactions were reported, as required, to the Competent Authorities of all involved EU member states.
- Article 14, Paragraph 3, and Article 80-2 of the Pharmaceutical Affairs Law (Law No. 145, 1960) for studies conducted in Japan, in addition to Japan’s GCP Subject Information and Informed Consent.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Dec 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 120
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 98
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 27
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Worldwide total number of subjects |
540
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EEA total number of subjects |
251
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
338
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From 65 to 84 years |
201
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 735 subjects were screened. Of these, 195 screen failed due to failure to meet inclusion/exclusion criteria, adverse events, withdrawal of consent, or other reason and were not randomized into the study. A total of 540 subjects were randomized into the study. Of these, 3 were discontinued prior to treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A: Eribulin Mesylate | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Eribulin mesylate (1.4 milligram per square meter [mg/m^2]) was administered intravenously (IV) over 2 to 5 minutes on Day 1 and Day 8 of every cycle, where the duration of each cycle is 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Eribulin mesylate
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Investigational medicinal product code |
E7389
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Other name |
Halaven
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Eribulin mesylate was administered as an intravenous infusion at a dose of 1.4 mg/m^2, over 2 to 5 minutes on Days 1 and 8 of every cycle, where the duration of each cycle was 21 days.
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Arm title
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Arm B: Vinorelbine, Gemcitabine, Docetaxel, or Pemetrexed | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment of Physician's Choice (TPC): Vinorelbine (30 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 7 days, Gemcitabine (1250 mg/m^2) was administered IV on Days 1 and 8 every 21 days (or 1000 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 every 28 days), Docetaxel (75 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days, or Pemetrexed (500 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days (nonsquamous histology only). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vinorelbine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Navelbine
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Vinorelbine (30 mg/m^2) was administered by IV on Day 1, every 7 days.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Gemzar
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine (1250 mg/m^2) was administered by IV on Days 1 and 8, every 21 days (or 1000 mg/m^2 on Days 1, 8, and 15 every 28 days)
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Investigational medicinal product name |
Docetaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Taxotere, Docefrez
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Docetaxel (75 mg/m^2) was administered IV every 21 days
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Investigational medicinal product name |
Pemetrexed
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Almita
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Pemetrexed (500 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days (nonsquamous histology only)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Eribulin Mesylate
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Reporting group description |
Eribulin mesylate (1.4 milligram per square meter [mg/m^2]) was administered intravenously (IV) over 2 to 5 minutes on Day 1 and Day 8 of every cycle, where the duration of each cycle is 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Vinorelbine, Gemcitabine, Docetaxel, or Pemetrexed
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Reporting group description |
Treatment of Physician's Choice (TPC): Vinorelbine (30 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 7 days, Gemcitabine (1250 mg/m^2) was administered IV on Days 1 and 8 every 21 days (or 1000 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 every 28 days), Docetaxel (75 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days, or Pemetrexed (500 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days (nonsquamous histology only). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Eribulin Mesylate
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Reporting group description |
Eribulin mesylate (1.4 milligram per square meter [mg/m^2]) was administered intravenously (IV) over 2 to 5 minutes on Day 1 and Day 8 of every cycle, where the duration of each cycle is 21 days. | ||
Reporting group title |
Arm B: Vinorelbine, Gemcitabine, Docetaxel, or Pemetrexed
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Reporting group description |
Treatment of Physician's Choice (TPC): Vinorelbine (30 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 7 days, Gemcitabine (1250 mg/m^2) was administered IV on Days 1 and 8 every 21 days (or 1000 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 every 28 days), Docetaxel (75 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days, or Pemetrexed (500 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days (nonsquamous histology only). |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
The OS was defined as the time in months from the date of randomization to the date of death, regardless of cause. In the absence of confirmation of death, the subjects were censored either at the date that subject was last known to be alive or the date of study cut-off, whichever was earlier. The two treatment arms were compared using the log-rank test, stratified by histology, TPC option, and geographic region; and the treatment difference between eribulin and TPC was tested at a significance level of 0.05 (2-sided). Kaplan-Meier (K-M) survival probabilities for each arm were plotted over time. The treatment effect was estimated by fitting a Cox Proportional Hazards model to the OS times including treatment arm as a factor and histology, TPC option and geographic region as strata. Full analysis set (FAS) was the primary analysis set for all efficacy evaluations and included all randomized subjects.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Randomization (Day 1) until date of death from any cause, or 37 months
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Statistical analysis title |
Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
OS was compared between eribulin and TPC testing the following null hypothesis: H0: OS in Arm A (eribulin) is equal to OS in Arm B (TPC) against the alternative: H1: OS in Arm A (eribulin) is not equal to OS in Arm B (TPC).
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Comparison groups |
Arm A: Eribulin Mesylate v Arm B: Vinorelbine, Gemcitabine, Docetaxel, or Pemetrexed
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Number of subjects included in analysis |
540
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1343 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.16
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.95 | ||||||||||||
upper limit |
1.41 | ||||||||||||
Notes [1] - P-value was calculated from a 2-sided log-rank test stratified by histology, TPC option, and geographic region. |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death, whichever occurred first. The difference in PFS (based on the tumor response evaluation as determined by the investigator) between eribulin and TPC was evaluated using the log rank test, stratified by histology, TPC option, and geographic region, tested at an alpha level of 0.05 (2-sided). PFS censoring rules will be defined in the SAP and follow Federal Department of Agriculture (FDA) guidance. FAS was the primary analysis set for all efficacy evaluations and included all randomized subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization (Day 1) until date of disease progression or death (whichever occurred first), or 37 months
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Statistical analysis title |
PFS by RECIST | ||||||||||||
Statistical analysis description |
OS was compared between eribulin and TPC testing the following null hypothesis: H0: OS in Arm A (eribulin) is equal to OS in Arm B (TPC) against the alternative: H1: OS in Arm A (eribulin) is not equal to OS in Arm B (TPC).
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Comparison groups |
Arm A: Eribulin Mesylate v Arm B: Vinorelbine, Gemcitabine, Docetaxel, or Pemetrexed
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Number of subjects included in analysis |
540
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3946 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.09
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.9 | ||||||||||||
upper limit |
1.32 | ||||||||||||
Notes [2] - P-value was calculated from a 2-sided long-rank test stratified by histology, TPC option, and geographic region. |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
The ORR was defined as the proportion of subjects with best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) per RECIST criteria. The ORR was estimated by study arm based on the tumor response evaluation as determined by the investigator, according to RECIST 1.1. Subjects with unknown response were treated as non-responders. The statistical difference in ORR between treatment arms was evaluated using the Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) chi-square test with histology, TPC option, and geographic region as strata, tested at an alpha level of 0.05 (2-sided). The 95 percent CI was calculated using Clopper Pearson method. FAS was the primary analysis set for all efficacy evaluations and included all randomized subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomization (Day 1) to CR or PR
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Statistical analysis title |
ORR | ||||||||||||
Statistical analysis description |
OS was compared between eribulin and TPC testing the following null hypothesis: H0: OS in Arm A (eribulin) is equal to OS in Arm B (TPC) against the alternative: H1: OS in Arm A (eribulin) is not equal to OS in Arm B (TPC).
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Comparison groups |
Arm A: Eribulin Mesylate v Arm B: Vinorelbine, Gemcitabine, Docetaxel, or Pemetrexed
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Number of subjects included in analysis |
540
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3034 [3] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - The P-value was stratified by histology, TPC option, and geographic region. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From date of first dose up to 30 days after the last dose of study treatment, or up to data cutoff date (30 May 2014), up to approximately 37 months
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Adverse event reporting additional description |
Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were reported. The safety analysis set included all randomized subjects who received at least one dose of study treatment. Adverse event severity was graded on a 5-point scale according to Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. All AEs graded 4 or 5 were considered serious.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A: Eribulin Mesylate
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Reporting group description |
Eribulin mesylate (1.4 mg/m^2) was administered IV over 2 to 5 minutes on Day 1 and Day 8 of every cycle, where the duration of each cycle is 21 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B: Vinorelbine, Gemcitabine, Docetaxel, or Pemetrexed
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Reporting group description |
TPC: Vinorelbine (30 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 7 days, Gemcitabine (1250 mg/m^2) was administered IV on Days 1 and 8 every 21 days (or 1000 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 every 28 days), Docetaxel (75 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days, or Pemetrexed (500 mg/m^2) was administered IV on Day 1 every 21 days (nonsquamous histology only). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Jun 2012 |
• Any hypokalemia or hypomagnesemia should be corrected before eribulin administration
• Addition of a recommendation to monitor the QT interval during the treatment period
• Introduction of an option to delay administration of eribulin for up to 2 weeks, to allow for resolution of any effects which would normally prevent eribulin dosing
• Addition of an alternative dosing schedule for gemcitabine and clarification that the doses given for all treating physician choice (TPC) options were for reference only and country/regional Prescribing Information was to be followed.
• Removal of the requirement to administer anti-emetic prophylaxis with eribulin mesylate.
• Removal of the requirement for brain and bone scans to be conducted within 1 week of achieving a complete response (CR) or partial response (PR) in line with Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 requirements. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |