| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Extensive Stage Disease Small Cell Lung Cancer (ED-SCLC) |
| carcinoma polmonare a piccolo cellule in stadio esteso, di recente diagnosi. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Small cell lung cancer is a disease in which malignant (cancer) cells form in the tissues of the lung |
| Il carcinoma polmonare a piccole cellule è una patologia per cui si formano nei tessuti del polmone cellule maligne (tumorali) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) of subjects randomized to ipilimumab in addition to platinum and etoposide (Arm A) to that of subjects randomized to placebo in addition to platinum and etoposide (Arm B) in subjects with newly diagnosed extensive stage SCLC |
| Paragonare la sopravvivenza globale (SG) di soggetti randomizzati per ipilimumab in aggiunta a platinum ed etoposide (braccio A) con quella di soggetti randomizzati per il placebo in aggiunta a platinum ed etoposide (braccio B) in soggetti con SCLC in stadio esteso di recente diagnosi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| •To compare OS of subjects who received blinded study therapy between Arm A and Arm B •To compare immune-related Progression Free Survival (irPFS) between Arm A and Arm B • To compare Progression Free Survival (mWHO) between Arm A and Arm B • To estimate Best Overall Response Rate by mWHO (BORR) in each treatment arm • To estimate Duration of Response by mWHO (DoR) in each treatment arm |
| 1) Confrontare la SG dei soggetti che hanno ricevuto la terapia sperimentale in cieco appartenenti al braccio A rispetto a quelli del braccio B; 2) Confrontare la sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata (irPFS) tra braccio A e braccio B; 3) Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (mWHO) tra braccio A e braccio B; 4) Valutare il miglior tasso di risposta globale (BORR) secondo i criteri mWHO in ciascun braccio di trattamento; 5) Valutare la durata di risposta (DoR) secondo i criteri mWHO in ciascun braccio di trattamento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Signed Written Informed Consent a) Willing and able to provide informed consent. 2) Target Population a) Subjects with SCLC documented by histology or cytology from brushing, washing or needle aspiration of a defined lesion but not from sputum cytology alone. b) Subjects must present with extensive stage disease (VALG classification). c) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1. d) Accessible for treatment and follow-up. Subjects enrolled in this trial must be treated at the participating centers. 3) Age and Reproductive Status a) Men and Women ≥ 18 years of age. b) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for up to 12 weeks after the last dose of study drug in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. c) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the start of investigational product. d) Women must not be breastfeeding. e) Sexually active fertile men must use effective birth control if their partners are WOCBP |
| I soggetti devono essere in grado di intendere e di volere e devono fornire il proprio consenso informato scritto e firmato. Potenzialmente idonei allo studio sono soggetti con SCLC documentato da campioni istologici o citologici ottenuti per spazzolamento, lavaggio o agoaspirato da una specifica lesione, non solo con l’esame citologico dell’escreato. I soggetti devono essere affetti da malattia estesa (classificazione VALG), devono avere un Performance status pari a ≤ 1, secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) e devono essere disponibili al trattamento e al follow-up. I soggetti arruolati nel presente studio clinico devono essere trattati nei Centri partecipanti. I soggetti sono uomini e donne ≥ di 18 anni di età. Gli uomini e le donne in età riproduttiva (Women of Childbearing Potential, WOCBP) devono adottare un metodo contraccettivo accettabile per evitare l’instaurarsi di una gravidanza per tutta la durata dello studio e fino a 12 settimane dopo l’ultima dose del farmaco sperimentale in modo che il rischio di gravidanza sia ridotto al minimo. Si veda la Sezione 3.3.3. per la definizione di WOCBP. Nelle WOCBP il test di gravidanza sul siero o sulle urine deve essere negativo (sensibilità minima 25 UI/l o unità equivalenti di HCG) entro le 72 ore precedenti l’inizio del prodotto sperimentale. Le donne non devono essere nel periodo di allattamento. Gli uomini fertili sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci se le loro partner sono WOCBP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1) Target Disease Exceptions a) CNS metastases, unless non-symptomatic (ie, no neurological deficit, epilepsy or other signs and symptoms typical of CNS metastases), and not requiring treatment with steroids or anticonvulsant medications. In addition, if treated with radiation therapy, CNS metastases must be stable with no evidence of progression on scans for at least 30 days from initial radiologic diagnosis of CNS metastases. b) Malignant pleural effusion that is recurrent despite appropriate supportive care. 2) Medical History and Concurrent Diseases a) Documented history of severe autoimmune or immune mediated symptomatic disease that required prolonged (more than 2 months) systemic immunosuppressive (ie, steroids) treatment such as: i) Ulcerative colitis and Crohn's disease, ii) Rheumatoid arthritis, systemic progressive sclerosis (scleroderma), iii) Systemic Lupus Erythematosus, iv) Autoimmune vasculitis (eg, Wegener's Granulomatosis). b) Subjects with history of motor neuropathy considered of autoimmune origin (eg, Guillain-Barré Syndrome). c) Subjects with a history of toxic epidermal necrolysis (TEN). d) Interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis. e) Paraneoplastic autoimmune syndrome f) Dementia, altered mental status, or any psychiatric condition that would prohibit the understanding or rendering of informed consent or completing questionnaires. g) Serious uncontrolled medical disorder that, in the opinion of the investigator, would impair the ability of the subject to receive protocol therapy. h) Prior malignancy, active within 5 years, except for locally curable cancers that have been apparently cured and need no subsequent therapy, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix or breast. i) HIV, Hepatitis B, or Hepatitis C infection, based on testing performed during the CA184156 screening period. In the event of a positive HIV or anti-HCV test, results of confirmatory testing must be awaited before randomization. j) Prior systemic therapy for lung cancer, including vaccines and other targeted therapies. i) Prior radiation therapy or loco-regional surgeries are allowed if performed at least 3 weeks prior to the start of study therapy. k) Subjects with ≥ Grade 2 peripheral neuropathy. 3) Physical and Laboratory Test Findings a) Inadequate hematologic function defined by: i) Absolute neutrophil count (ANC) < 1,500/mm3, or ii) Platelet count < 100,000/mm3; or iii) Hemoglobin level < 9 g/dL. b) Inadequate hepatic function as defined by either: i) Total bilirubin level ≥ 2.5 times the ULN; ii) AST and ALT levels ≥ 2.5 times the ULN. c) Inadequate renal function defined as calculated creatinine clearance < 50 ml/min based on the standard Cockroft and Gault formula. d) Sodium (Na) < 130 mmol/l. 4) Prohibited Treatments and/or Therapies a) Chronic use of immuno-suppressive drugs (ie, corticosteroids used in the management of cancer or non-cancer related illnesses). Use of corticosteroids are allowed if used as premedication for chemotherapy administration or on-study management of an AE. b) Any non-oncology vaccine therapy used for prevention of infectious disease (for up to 4 weeks prior to or after any dose of blinded study drug). c) Any immunotherapy for the treatment of cancer. d) Prior treatment with any inhibitor or agonist of T-cell co-stimulation. 5) Other Exclusion Criteria a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated. b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness. |
| Principali criteri riguardano i soggetti che hanno metastasi del SNC, a meno che asintomatiche (cioè, assenza di deficit neurologici, epilessia o altri segni e sintomi tipici delle metastasi del SNC e che non richiedono trattamento con steroidi o anticonvulsivanti;inoltre, se trattate con radioterapia, le metastasi del SNC devono essere stabili) oppure versamento pleurico maligno ricorrente nonostante cure di supporto appropriate;soggetti con anamnesi documentata di grave malattia autoimmune o immunomediata sintomatica che ha richiesto un trattamento immunosoppressivo (cioè steroidi) sistemico prolungato (più di 2 mesi),come Colite ulcerosa,morbo di Crohn,artrite reumatoide, sclerosi progressiva sistemica,Lupus eritematoso sistemico,vasculite autoimmune;soggetti con una storia di neuropatia motoria considerata di origine autoimmune(p. es., sindrome di Guillain-Barré) o con una storia di necrolisi epidermica tossica;con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare;sindrome paraneoplastica autoimmune;demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che impedirebbe di comprendere o esprimere il consenso informato o di completare i questionari; disturbo medico gravemente fuori controllo che,nell’opinione del ricercatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia in protocollo;pregressa neoplasia,attiva nei precedenti 5 anni, a eccezione di carcinomi localizzati curabili che sono stati apparentemente curati e non necessitano di ulteriori terapie,come il carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare,il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della cervice o della mammella; HIV o infezione da epatite B o epatite C,confermata da test condotti durante il periodo di screening (in caso di test positivo, i risultati di un test di conferma devono essere attesi prima della randomizzazione);precedente terapia sistemica per carcinoma polmonare, compresi vaccini e altre terapie mirate; precedente radioterapia o interventi chirurgici loco-regionali sono consentiti se eseguiti almeno 3 settimane prima dell’inizio della terapia sperimentale;soggetti con ≥ neuropatia periferica di Grado 2;soggetti con funzione ematologica inadeguata (definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.500/mm3 oppure, conta piastrinica < 100.000/mm3 oppure Emoglobina < 9 g/dl),con funzione epatica inadeguata (definita da uno dei seguenti Bilirubina totale, AST e ALT ≥ 2,5 volte l’ULN), con funzione renale inadeguata (definita come clearance della creatinina calcolata < 50 ml/min in base alla formula standard di Cockroft e Gault), con Sodio (Na) < 130 mmol/l. Trattamenti e/o terapie vietate consistono in: uso cronico di farmaci immunosoppressori(l’uso di corticosteroidi è concesso se assunti come premedicazione alla somministrazione della chemioterapia o per la gestione di un EA insorto durante lo studio),qualsiasi vaccinazione non oncologica per la prevenzione di malattie infettive (fino a 4 settimane prima o dopo qualsiasi dose del farmaco sperimentale in cieco),qualsiasi immunoterapia per il trattamento di un carcinoma,un precedente trattamento con qualsiasi inibitore o antagonista della costimolazione dei linfociti T.Non sono eligibili detenuti o soggetti prigionieri contro la loro volontà,soggetti in trattamento sanitario obbligatorio per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica.Criteri di esclusione dalla reinduzione riguardano: soggetti che hanno sospeso il farmaco sperimentale in cieco a causa di tossicità o che hanno ricevuto meno di 4 cicli di entrambi gli agenti chemioterapici durante l’induzione, per qualsiasi ragione; o con PD(secondo la classificazione OMS) < 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia di induzione, indipendentemente dal fatto che i soggetti stiano ancora ricevendo il farmaco sperimentale in cieco;o con funzione ematologica inadeguata(definita come sopra) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| All randomized subjects will be evaluated for efficacy analyses. Overall survival will be defined as the time from the date of randomization until the date of death. For those subjects who have not died, OS will be censored on the last date the subject was known to be alive |
| Tutti i soggetti randomizzati saranno valutati per le analisi di efficacia. La sopravvivenza globale sarà definita come l’intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data del decesso. Per tutti i soggetti che non sono deceduti, la SG sarà calcolata sull’ultima data di cui si ha notizia del soggetto come ancora in vita. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assuming a monthly accrual rate of 5 subjects per month for the first 3 months, 10 subjects per month for the next 3 months, and 45 subjects per month thereafter, the total accrual will take approximately 30 months. The number of events for the interim and final analyses is expected to occur, respectively, 31.8 and 40.8 months after the first subject is randomized. |
| Ammettendo un tasso mensile di aumento di 5 soggetti al mese per i primi 3 mesi, 10 soggetti al mese per i successivi 3 mesi e 45 soggetti al mese successivamente, il conteggio totale avverrebbe in circa 30 mesi. Il numero di eventi per le analisi provvisorie e finali si prevede che avvenga rispettivamente 31,8 e 40,8 mesi dopo la randomizzazione del primo soggetto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary endpoints of this study include irPFS, mWHO PFS, mWHO BORR and DoR, which are based on Tumor Assessments (TA). Clinical care will be predominantly guided by mWHO criteria. irPFS, mWHO PFS, mWHO BORR and DoR will be calculated based on TA data recorded in the eCRF. TAs will be performed per scheduled frequency in each phase until the total SPD (including new lesions) has increased by 25% or more from the nadir. |
| Endpoints secondari di questo studio includono la sopravvivenza libera da progressione immuno-correlata (PFS), la PFS secondo i criteri mWHO, il miglior tasso di risposta globale (BORR) e la durata della rispota (DoR) secondo i criteri mWHO, che sono basati sulla Valutazione Tumorale (TV). Il trattamento clinico sarà principalmente guidato dai criteri mWHO. irPFS, mWHO PFS, mWHO BORR e DoR saranno calcolati sulla base dei dati delle TV registrati nella eCRF. Le valutazioni tumorali saranno effettuate con frequenza programmata in ogni fase fino a che la progressione della malattia abbia raggiunto o superato il 25% rispetto al punto più basso. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assuming a monthly accrual rate of 5 subjects per month for the first 3 months, 10 subjects per month for the next 3 months, and 45 subjects per month thereafter, the total accrual will take approximately 30 months. The number of events for the interim and final analyses is expected to occur, respectively, 31.8 and 40.8 months after the first subject is randomized. |
| Ammettendo un tasso mensile di aumento di 5 soggetti al mese per i primi 3 mesi, 10 soggetti al mese per i successivi 3 mesi e 45 soggetti al mese successivamente, il conteggio totale avverrebbe in circa 30 mesi. Il numero di eventi per le analisi provvisorie e finali si prevede che avvenga rispettivamente 31,8 e 40,8 mesi dopo la randomizzazione del primo soggetto. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| For all subjects,contact will be made every 12 weeks upon entry into the Overall Survival Follow-up Phase to evaluate Overall Survival and collect data on the initiation of subsequent therapy for the treatment of SCLC.The final analysis of OS will be performed after 816 deaths,approximately 40.8 months after the first subject is randomized.Additional survival follow-up may occur after the final OS analysis to further characterize long-term survival for subjects randomized in thisstudy |
| I contatti saranno presi ogni 12 settimane dall’entrata nella fase di Follow-up per valutare la sopravvivenza globale (SG) e acquisire dati per l’inizio di successive terapie. L’analisi finale della SG verrà effettuata dopo 816 decessi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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