E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced non-small cell lung cancer and BRAF mutations |
Cáncer de pulmón no microcítico avanzado y mutaciones de BRAF |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lung cancer |
Cánce de pulmón |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10061873 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the overall response rate (ORR) in subjects with stage IV
BRAF V600E mutant non-small cell lung cancer that have disease
progression on at least 1 line of prior anti-cancer treatment for
metastatic disease administered dabrafenib as
a single agent (Cohort A) and in combination with trametinib (Cohort B). |
Determinar la tasa de respuestas globales (TRG) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAF V600E en estadio IV que presentaron progresión de la enfermedad durante al menos un tratamiento antineoplásico previo y tratados con dabrafenib en monoterapia (cohorte A) y en combinación con trametinib (cohorte B) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess progression-free survival (PFS), duration of response and
overall survival (OS) in subjects with stage IV BRAF V600E mutant
nonsmall cell lung cancer administered dabrafenib as a single agent
(Cohort A) and in combination with trametinib (Cohort B).
- To further characterize the safety and tolerability of dabrafenib
when administered as a single agent and in combination with
trametinib to subjects with stage IV BRAF V600E mutant nonsmall
cell lung cancer.
- To characterize the population pharmacokinetics and identify
important determinants of variability of dabrafenib as a single agent
(Cohort A) and in combination with trametinib (Cohort B). |
- Determinar la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta y la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAF V600E en estadio IV tratados con dabrafenib en monoterapia (cohorte A) y en combinación con trametinib (cohorte B).
- Caracterizar mejor la seguridad y tolerabilidad de dabrafenib cuando se administra en monoterapia y en combinación con trametinib a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAF V600E en estadio IV .
- Caracterizar la farmacocinética poblacional e identificar los determinantes importantes de la variabilidad de dabrafenib en monoterapia (cohorte A) y en combinación con trametinib (cohorte B). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Estudio Farmacogenético. La fecha y la versión coinciden con la del protocolo: ZM2010/00027/08 del 25 de septiembre de 2013. Los objetivos del estudio farmacogenético vienen especificados en el apartado 2. y en el Apendice 1 del protocolo. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study and previously enrolled
subjects crossing over from monotherapy to combination therapy must
meet all of the following criteria:
1. Signed written informed consent;
2. Histologically- or cytologically-confirmed diagnosis of NSCLC stage IV
(according to AJCC Staging 7th Edition);
3. Documented tumor progression (based on radiological imaging) after
receiving at least one prior approved platinum-based chemotherapy
regimen for advanced stage/metastatic NSCLC. An altérnate chemotherapeutic agent/regimen is an acceptable substitute in the
event that the subject was intolerant to, or ineligible to receive platinum
based chemotherapy. Subjects enrolled in Cohort B cannot have more
than 3 prior systemic treatments for advanced stage/metastatic NSCLC
(neoadjuvant and adjuvant therapies are not counted in number of prior
regimens and maintenance therapy is not counted as a separate
regimen).
4. Measurable disease according to RECIST v1.1 [Eisenhauer, 2009].
Refer to Section 7.2.3.1 for the definition of a measurable lesion;
5. Male or female >=18 years of age;
6. Anticipated life expectancy of at least 3 months;
7. Presence of a BRAF V600E mutation in lung cancer tissue. Mutation
must be locally confirmed in a CLIA-certified laboratory (or equivalent).
An adequate amount of umor tissue (archived tumor tissue, or fresh
biopsy if archived tissue is not available) must be available at the time of
enrolment for central validation of BRAF mutation see Section 7.1.1 for
testing details and requirements regarding central confirmation);
8. Able to swallow and retain oral medication;
9. Women of childbearing potential must have a negative serum
pregnancy test within 14 days before the first dose of study treatment
and agree to use effective contraception, as defined in Section 7.4,
during the study;
NOTE: Oral contraceptives are not reliable due to potential drug-drug
interaction with dabrafenib
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of
0-2 [Oken, 1982];
11. Must have adequate baseline organ function as definedin Table 1:
Hematologica
ANC >= 1.5 × 109/L
Hemoglobin >= 9 g/dL
Platelet count >= 100 x 109/L
PT/INRb and PTT ≤ 1.3 x ULN
Hepatic
Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN
AST and ALT ≤ 2.5 x ULN
Renal (at least one of the following):
Serum creatininec ≤ 1.5 mg/dL
Creatinine clearancec >= 50 mL/min
Cardiac
Left Ventricular Ejection fraction (LVEF)d >= LLN by ECHO
12. French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in
this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security
category.
13. Previously tested for presence of EGFR and ALK mutations in lung
cancer tissue confirmed in a CLIA-certified laboratory (or equivalent).
Subjects with EGFR or ALK mutation are eligible if they have previously
received EGFR or ALK inhibitor(s) respectively |
Los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder ser incluidos en el estudio y para poder cambiar la monoterapia por la terapia combinada una vez en el estudio:
1. Consentimiento informado por escrito firmado;
2. Diagnóstico confirmado por histología o citología de CPNM en estadio IV (según la estadificación AJCC 7ª edición)
3. Progresión documentada del tumor (basada en las imágenes radiológicas) después de recibir al menos una pauta de quimioterapia basada en platino aprobada para el CPNM de estadio avanzado/metastásico. En el caso de que el paciente no tolerara o no cumpliera los requisitos para recibir un régimen de quimioterapia basada en platino, un fármaco o régimen de quimioterapia alternativo es un sustituto aceptable. Los pacientes incluidos en la cohorte B no pueden haber tenido más de tres tratamientos sistémicos para el CPNM avanzado o metastásico (los tratamientos neoadyuvantes y adyuvantes no se cuentan como regímenes previos y el tratamiento de mantenimiento no se cuenta como régimen aparte).
4. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 [Eisenhauer, 2009]. Véase la definición de lesión medible en la sección 7.2.3.1;
5. Varones o mujeres ≥ 18 años;
6. Esperanza de vida prevista de al menos 3 meses;
7. Presencia de una mutación BRAF V600E en el tejido de cáncer de pulmón. La mutación debe haber sido confirmada en un laboratorio local certificado por la CLIA (o equivalente). En el momento de la inclusión deberá disponerse de una cantidad suficiente de tejido tumoral (tejido tumoral archivado o en su ausencia biopsia reciente) para validar la mutación BRAF en el laboratorio central (véanse en la sección 7.1.1 los detalles del análisis y los requisitos de la confirmación central);
8. Capacidad para tragar y retener medicación por vía oral;
9. Las mujeres en edad fértil deberán tener antecedentes menstruales incompatibles con embarazo y una prueba de embarazo en suero negativa en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz, como se define en la sección 7.4, durante el estudio;
NOTA: Los anticonceptivos orales no son fiables debido a posibles interacciones con dabrafenib
10. Estado funcional de 0-2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Oken, 1982];
11. Función orgánica basal adecuada según lo definido en la Tabla 1 del Apartado 4.1.2 del Protocolo.
12. Pacientes franceses: En Francia solo se podrá incluir en este estudio a los pacientes afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social.
13. Comprobación previa de la presencia de mutaciones de EGFR y ALK en el tejido de cáncer de pulmón, confirmada en un laboratorio certificado por la CLIA (o equivalente). Los pacientes con mutación de EGFR o ALK podrán participar en el estudio siempre que hayan recibido con anterioridad inhibidores de EGFR o ALK, respectivamente. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study and previously enrolled subjects crossing over from monotherapy to combination therapy must not meet any of the following criteria:
1. Previous treatment with a BRAF inhibitor (including but not limited to dabrafenib, vemurafenib, LGX818, and XL281/BMS-908662) or MEK inhibitor (including but not limited to trametinib, AZD6244, and RDEA119) prior to start of study treatment (Note: Prior treatment with dabrafenib is allowed for crossover subjects in Cohort A);
2. Anti-Cancer therapy including chemotherapy, radiation-therapy, immunotherapy, biologic therapy or major surgery within 14 days prior to start of study treatment (Note: Dabrafenib monotherapy within 14 days prior to starting combination therapy is allowed for crossover subjects in Cohort A);
3. Use of any investigational anti-cancer drug within 14 days or 5-halflives (minimum 14 days), prior to start of study medication (Note: Dabrafenib monotherapy within 14 days prior to starting combination therapy is allowed for crossover subjects in Cohort A);
4. Current use of a prohibited medication or expected to require any of thesemedications during treatment with study treatment (See Section 6.2);
5. Unresolved toxicity of National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grade 2 or higher from previous anti-cancer therapy, except alopecia;
6. Presence of active gastrointestinal disease or other condition that will interfere significantly with the absorption of drugs. If clarification is needed as to whether a condition will significantly affect absorption of drugs, contact the GlaxoSmithKline (GSK) medical monitor for guidance to enrol the subject;
7. Known Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) or Hepatitis C Virus (HCV) infection. Subjects with laboratory evidence of cleared HBV and HCV infection may be enrolled;
8. History of another malignancy < 3 years prior to starting study treatment or any malignancy with confirmed activating RAS-mutation; Exceptions: subjects with any of the following malignancies within 3 years (does not include malignancies with confirmed activating RASmutation) are eligible:(a) a history of completely resected skin cancer; (b) successfully treated in situ carcinoma,(c) chronic lymphocytic lymphoma (CLL) in stable remission, or (d) indolent prostate cancer (definition: clinical stage T1 or T2a, Gleason score <=6, and prostate specific antigen [PSA] < 10 ng/mL) requiring no or only anti-hormonal therapy with histologically confirmed tumour lesions that can be clearly differentiated from lung cancer target and non-target lesions are eligible
9. Subjects with brain metastases are excluded if their brain metastases are:
• Symptomatic OR
• Treated (surgery, radiation therapy) but not clinically and radiographically stable 3 weeks after local therapy(as assessed by contrast enhanced magnetic resonance imaging [MRI] or computed tomography [CT]), OR
• Asymptomatic and untreated but >1 cm in the longest dimension
10. A history or evidence of cardiovascular risk including any of the following:
• Corrected QT (QTc) interval >=480 msecs
• History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction or unstable angina) within 6 months prior to first dose of study treatment
• Coronary angioplasty, or stenting within the past 24 weeks;
• A history or evidence of current Class II, III, or IV heart failure as defined by the New York Heart Association (NYHA) guidelines;
• Treatment refractory hypertension defined as a blood pressure of systolic >140 mmHg and/or diastolic >90 mmHg which cannot be controlled by antihypertensive therapy;
• Abnormal cardiac valve morphology (>=Grade 2) documented by echocardiogram (subjects with Grade 1 abnormalities [i.e., mild regurgitation/stenosis] can be entered on study). Subjects with moderate valvular thickening should not be entered on study;
• Patients with intra-cardiac defibrillators
• A history or evidence of current clinically significant uncontrolled arrhythmias; Exception: Subjects with atrial fibrillation controlled for > 30 days prior to randomization are eligible.
11. Uncontrolled medical conditions (i.e., diabetes mellitus, hypertension, etc.), psychological, familial, sociological, or geographical conditions that interfere with the subject's safety or obtaining informed consent or do not permit compliance with the protocol; or unwillingness or inability to follow the procedures required in the protocol;
12. Pregnant, or actively breastfeeding females.
13. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to the study treatments, their excipients, and/or dimethyl sulfoxide (DMSO).
Additional Exclusion Criteria for combination therapy (Cohort B and subjects that crossover from monotherapy to combination therapy) please refer to protocol page 33. |
1. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o de MEK antes de empezar el tratamiento del estudio (Nota: se permite el tratamiento previo con dabrafenib para los pacientes de la cohorte A que pasen a la fase de cruce);
2. Tratamiento antineoplásico, a saber, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico o cirugía mayor en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio (Nota: se permite la monoterapia con dabrafenib en los 14 días previos al inicio de la terapia combinada en los pacientes de la cohorte A que pasen a la fase de cruce);
3. Uso de cualquier fármaco antineoplásico en investigación en los 14 días o 5 semividas (14 días como mínimo) previos al inicio del tratamiento del estudio (Nota: se permite la monoterapia con dabrafenib en los 14 días previos al inicio de la terapia combinada en los pacientes de la cohorte A que pasen a la fase de cruce);
4. Uso actual de un medicamento prohibido o necesidad prevista de cualquiera de estos fármacos durante el tratamiento del estudio (véase la sección 6.2);
5. Toxicidad no resuelta según los CTCAE de los NCI v4.0 de grado 2 o mayor del tratamiento antineoplásico previo, excepto alopecia;
6. Presencia de enfermedad digestiva activa o cualquier otro trastorno que interfiera significativamente en la absorción de fármacos.
7. Infección conocida por el VIH, el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Podrán participar pacientes con signos analíticos de curación de la infección por VHB y VHC.
8. Antecedentes de otras neoplasias malignas menos de tres años antes del comienzo del tratamiento del estudio o cualquier neoplasia maligna con una mutación de RAS activadora confirmada;
Excepciones: podrán participar los pacientes que hayan presentado alguna de las siguientes neoplasias malignas en los últimos tres años (excluidas aquellas con una mutación de RAS activadora confirmada): a) antecedentes de cáncer de piel distinto del melanoma totalmente resecado, b) carcinoma in situ tratado con éxito, c) LLC en remisión estable, o d) podrán participar pacientes con cáncer de próstata inactivo (definición: estadio clínico T1 o T2a, puntuación de Gleason <= 6 y PSA < 10 ng/ml) que no precisen tratamiento hormonal o que solo requieran este tratamiento y presenten lesiones tumorales confirmadas histológicamente que pueden diferenciarse con claridad de las lesiones diana y no diana del cáncer de pulmón.
9. Se excluirá a los pacientes con metástasis cerebrales si estas metástasis:
• Son sintomáticas O
• Se han tratado (cirugía, radioterapia) pero no se encuentran clínica ni radiológicamente estables 3 semanas después del tratamiento local (según la RM con contraste o la TC) O
• Son asintomáticas y no se han tratado, pero son >1 cm en la dimensión más larga
10. Antecedentes o indicios de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes:
• Intervalo QT corregido (QTc) >= 480 ms
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable) en los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Angioplastia coronaria o implantación de endoprótesis en las últimas 24 semanas
• Antecedentes o signos actuales de insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según las directrices de la New York Heart Association (NYHA).
• Hipertensión arterial resistente al tratamiento, definida como una presión arterial sistólica >140 mmHg o diastólica >90 mmHg que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo
• Morfología anormal de una válvula cardíaca (>=grado 2) documentada mediante ecocardiografía (los pacientes con anomalías de grado 1 [es decir, insuficiencia/estenosis leve] podrán participar en el estudio). Los pacientes con engrosamiento valvular moderado no deben participar en el estudio.
• Portadores de desfibrilador intracardíaco
• Antecedentes o signos actuales de arritmias no controladas clínicamente significativas
Excepción: Podrán participar los pacientes con fibrilación auricular controlada durante más de 30 días antes de la aleatorización
11. Enfermedades médicas no controladas (es decir, diabetes mellitus, hipertensión, etc.), trastornos psicológicos o situaciones familiares, sociológicas o geográficas que interfieran en la seguridad del paciente o en la obtención del consentimiento informado o que no permitan cumplir el protocolo, o falta de disposición o imposibilidad de seguir los procedimientos exigidos en el protocolo;
12. Mujeres embarazadas o que estén dando de mamar.
13. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o el dimetilsulfóxido (DMSO).
Existen criterios de Exclusión Adicionales para la rama de tratamiento combinado (sujetos en la Cohorte B y los que cambien de la rama de monoterapia al tratamiento combinado). Ver Apartado 4.1.3 del Protocolo para más información. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR, which is defined as the percentage of subjects with a confirmed complete response (CR) or partial response (PR) by investigator assessment as per RECIST v1.1 criteria |
TRG, definida como el porcentaje de pacientes con RC o RP confirmada según la evaluación del investigador con arreglo a los criterios RECIST v1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Scans are every 6 weeks from Week 1-36, then every 12 weeks after Week 36. |
Pruebas de imagen cada 6 semanas desde la Semana 1a la 36 y luego cada 12 semanas despues de la Semana 36. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS defined as the interval between first dose and the
earliest date of disease progression or death due to any cause
• Duration of response, defined for the subset of subjects with
confirmed CR or PR, as the time from first documented evidence
of CR or PR until time of first documented disease progression or death
due to any cause
• OS defined as the time from first dose until death due to any cause
• Measurements used to evaluate safety will include physical and
dermatological examinations, ophthalmic examination, vital
signs, 12-lead ECGs, ECHO, clinical laboratory tests, and AEs
• Dabrafenib and trametinib population pharmacokinetic
parameters such as apparent clearance (CL/F) and volume of
distribution (V/F), and relevant covariates which may influence
exposure (e.g. age, weight, or disease related covariates) |
• SLP definida como el intervalo entre la primera dosis y la fecha más precoz de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
• Duración de la respuesta, definida, en el subgrupo de pacientes con RC o RP confirmada, como el intervalo desde el primer signo documentado de RC o RP hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o la muerte por cualquier causa.
• SG; definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa.
• Las mediciones utilizadas para evaluar la seguridad consistirán en exploración física y dermatológica, exploración oftalmológica, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, ecocardiografía, pruebas analíticas y AA.
• Parámetros farmacocinéticos poblacionales de dabrafenib y trametinib tales, como el aclaramiento aparente (CL/F) y el volumen de distribución (V/F), y covariables relevantes que puedan influir en la exposición (p. ej., edad, peso o covariables relacionadas con la enfermedad).. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Scans are every 6 weeks from Week 1-36, then every 12 weeks after Week 36. |
Pruebas de imagen cada 6 semanas desde la Semana 1 a la 36 y luego cada 12 semanas despues de la Semana 36. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Korea, Republic of |
Spain |
Taiwan |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will be considered complete when a minimum of 70% of
subjects have died in each cohort or five years have passed since the
last subject's first dose, whichever comes first.
Subjects who are still benefiting from study treatment at the time of
study completion may continue to receive study treatment through an
alternative mechanism (such as commercial product or a post-trial effort). |
. El estudio se considerará finalizado cuando al menos el 70% de los pacientes de cada cohorte hayan fallecido o cuando hayan transcurrido 5 años desde la primera dosis del último paciente en el estudio, lo que ocurra antes. Los pacientes que al terminar el estudio sigan beneficiándose del tratamiento del estudio tendrán la opción de seguir recibiéndolo mediante un mecanismo alternativo (como el producto comercializado o mediante un esfuerzo del paciente después del estudio). |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |