Clinical Trial Results:
A Phase II study of the BRAF inhibitor dabrafenib as a single agent and in combination with the MEK inhibitor trametinib in subjects with BRAF V600E mutation positive metastatic (stage IV) non-small cell lung cancer
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Summary
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EudraCT number |
2011-001161-41 |
Trial protocol |
GB NO DE ES NL IT |
Global end of trial date |
07 Jan 2021
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Results information
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Results version number |
v4(current) |
This version publication date |
20 Apr 2022
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First version publication date |
21 Oct 2016
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Other versions |
v1 , v2 , v3 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
113928
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01336634 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
CDRB436E2201: Novartis | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
Novartis Campus, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Jan 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Jan 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to assess the overall response rate (ORR) in subjects with stage IV BRAF V600E mutant non-small cell lung cancer administered dabrafenib as a single agent (Cohort A) and in combination with trametinib (Cohorts B and C).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Aug 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 44
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Worldwide total number of subjects |
177
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EEA total number of subjects |
109
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
79
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From 65 to 84 years |
90
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85 years and over |
8
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study was conducted in 50 sites across 11 countries: Netherlands(2), United States(15), Germany(4), Spain(7), France(8), Italy(3), Taiwan(2), South Korea(3), United Kingdom(3), Japan(2), Norway(1). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort A (Dabrafenib Monotherapy) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with or without prior systemic anti-cancer therapy received Dabrafenib 150 mg BID until disease progression, death, or unacceptable adverse event(s) (AEs) or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436, GSK2118436
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dabrafenib study treatment was provided as 50 mg and 75 mg hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) capsules. Each capsule contains 50 mg or 75 mg of free base (present as the mesylate salt)
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Arm title
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Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who had received 1-3 prior lines of systemic anti-cancer therapies for advanced stage/metastatic disease received Dabrafenib 150 mg BID and Trametinib 2 mg once daily (OD). Treatment continued until disease progression, death, or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trametinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TMT212, GSK1120212
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Trametinib study treatment was provided as 0.5 mg and 2 mg tablets. Each tablet contained 0.5 mg or 2 mg of trametinib parent (present as the dimethyl sulfoxide solvate)
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Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436, GSK2118436
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dabrafenib study treatment was provided as 50 mg and 75 mg hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) capsules. Each capsule contains 50 mg or 75 mg of free base (present as the mesylate salt)
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Arm title
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Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who had not received any prior systemic anti-cancer for metastatic disease therapies were given Dabrafenib 150 mg BID and Trametinib 2 mg OD. Treatment continued until disease progression, death, or unacceptable AEs or at investigator discretion to discontinue. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Trametinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TMT212, GSK1120212
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Trametinib study treatment was provided as 0.5 mg and 2 mg tablets. Each tablet contained 0.5 mg or 2 mg of trametinib parent (present as the dimethyl sulfoxide solvate)
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Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436, GSK2118436
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dabrafenib study treatment was provided as 50 mg and 75 mg hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) capsules. Each capsule contains 50 mg or 75 mg of free base (present as the mesylate salt)
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: All Treated Population who had not received any prior anti-cancer therapy for metastatic disease. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: All Treated Population who had not received any prior anti-cancer therapy for metastatic disease. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: All Treated Population who had not received any prior anti-cancer therapy for metastatic disease. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: All Treated Population who had not received any prior anti-cancer therapy for metastatic disease. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: All Treated Population who had not received any prior anti-cancer therapy for metastatic disease. [6] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: All Treated Population who had not received any prior anti-cancer therapy for metastatic disease. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Reporting group description |
Participants with or without prior systemic anti-cancer therapy received Dabrafenib 150 mg BID until disease progression, death, or unacceptable adverse event(s) (AEs) or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E
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Reporting group description |
Participants who had received 1-3 prior lines of systemic anti-cancer therapies for advanced stage/metastatic disease received Dabrafenib 150 mg BID and Trametinib 2 mg once daily (OD). Treatment continued until disease progression, death, or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E
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Reporting group description |
Participants who had not received any prior systemic anti-cancer for metastatic disease therapies were given Dabrafenib 150 mg BID and Trametinib 2 mg OD. Treatment continued until disease progression, death, or unacceptable AEs or at investigator discretion to discontinue. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Crossover - Double Combination (D+T)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Crossover - Double Combination (Dabrafenib+Trametinib): Participants received Dabrafenib 150 mg BID in combination with Trametinib 2 mg once daily and continued treatment until disease progression, death, or unacceptable adverse event.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Crossover - Double Combination (D+T)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Crossover - Double Combination (Dabrafenib+Trametinib): Participants received Dabrafenib 150 mg BID in combination with Trametinib 2 mg once daily and continued treatment until disease progression, death, or unacceptable adverse event.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Crossover - Double Combination (D+T)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Crossover - Double Combination (Dabrafenib+Trametinib): Participants received Dabrafenib 150 mg BID in combination with Trametinib 2 mg once daily and continued treatment until disease progression, death, or unacceptable adverse event.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Reporting group description |
Participants with or without prior systemic anti-cancer therapy received Dabrafenib 150 mg BID until disease progression, death, or unacceptable adverse event(s) (AEs) or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy. | ||
Reporting group title |
Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E
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Reporting group description |
Participants who had received 1-3 prior lines of systemic anti-cancer therapies for advanced stage/metastatic disease received Dabrafenib 150 mg BID and Trametinib 2 mg once daily (OD). Treatment continued until disease progression, death, or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue. | ||
Reporting group title |
Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E
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Reporting group description |
Participants who had not received any prior systemic anti-cancer for metastatic disease therapies were given Dabrafenib 150 mg BID and Trametinib 2 mg OD. Treatment continued until disease progression, death, or unacceptable AEs or at investigator discretion to discontinue. | ||
Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Crossover - Double Combination (D+T)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Crossover - Double Combination (Dabrafenib+Trametinib): Participants received Dabrafenib 150 mg BID in combination with Trametinib 2 mg once daily and continued treatment until disease progression, death, or unacceptable adverse event.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Crossover - Double Combination (D+T)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Crossover - Double Combination (Dabrafenib+Trametinib): Participants received Dabrafenib 150 mg BID in combination with Trametinib 2 mg once daily and continued treatment until disease progression, death, or unacceptable adverse event.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Crossover - Double Combination (D+T)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Crossover - Double Combination (Dabrafenib+Trametinib): Participants received Dabrafenib 150 mg BID in combination with Trametinib 2 mg once daily and continued treatment until disease progression, death, or unacceptable adverse event.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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Subject analysis set title |
Cohort A (Dabrafenib Monotherapy)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants who have relapsed or progressed after receiving at least one line of prior anti-cancer therapy for metastatic disease received dabrafenib 150 mg BID. It was continued until disease progression or death or unacceptable AEs or investigator discretion to discontinue or decision to crossover from monotherapy to combination therapy.
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) [1] [2] | |||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants with a confirmed
Complete Response (CR) or Partial Response (PR) by investigator
assessment as per RECIST v1 .1 criteria. Specifically, ORR = (number of subjects with a confirmed best overall response of CR or PR) divided by the total number of subjects in the corresponding analysis population.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From study treatment start date until first documented complete response or partial response, assessed up to approximately 50 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint applicable to Cohort A (Dabrafenib Monotherapy), Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E, Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E and Crossover Population defined as subset of subjects in the monotherapy cohort All Treated Population who were assigned to monotherapy cohort and elected to crossover to combination treatment following disease progression on monotherapy. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) based on Local Investigator assessment [3] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Progression Free Survival (PFS) was defined as the time from study treatment start date to the date of first radiologically documented progression or death due to any cause. If a patient did not progress or die at the time of the analysis data cut-off or start of new antineoplastic therapy, PFS was censored at the date of the last adequate tumor assessment before the earliest of the cut-off date or the start date of additional anti-neoplastic therapy. Progression was defined using Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria RECIST v1.1, as 20% increase in the sum of diameter of all measured target lesions, taking as reference the smallest sum of diameter of all target lesions recorded at or after baseline and/or unequivocal progression of the non-target lesions and/or appearance of a new lesion. In addition to the relative increase of 20%, the sum must demonstrate an absolute increase of at least 5 mm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From study treatment start date until date of radiographic progression or date of death from any cause, whichever comes first, assessed up to approximately 113 months
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| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint applicable to Cohort A (Dabrafenib Monotherapy), Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E, Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E and Crossover Population defined as subset of subjects in the monotherapy cohort All Treated Population who were assigned to monotherapy cohort and elected to crossover to combination treatment following disease progression on monotherapy. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DoR) based on Local Investigator assessment [4] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of Response (DoR) was defined as the time from the first documented occurrence of response (PR or CR) until the date of the first documented progression based on RECIST v1.1 or death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documented evidence of CR or PR (the response prior to confirmation) until time of documented disease progression or death due to any cause, whichever comes first, assessed up to approximately 113 months
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| Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint applicable to Cohort A (Dabrafenib Monotherapy), Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E, Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E and Crossover Population defined as subset of subjects in the monotherapy cohort All Treated Population who were assigned to monotherapy cohort and elected to crossover to combination treatment following disease progression on monotherapy. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) [5] | ||||||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the time from first dose until death due to any cause. If a patient was not known to have died at the time of analysis cut-off, OS was censored at the date of last contact.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From study treatment start date until date of of death from any cause, assessed up to approximately 113 months
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| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint applicable to Cohort A (Dabrafenib Monotherapy), Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E, Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E and Crossover Population defined as subset of subjects in the monotherapy cohort All Treated Population who were assigned to monotherapy cohort and elected to crossover to combination treatment following disease progression on monotherapy. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants with Treatment Emergent Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The distribution of adverse events (AE) was done via the analysis of frequencies for treatment emergent Adverse Event (TEAEs), Serious Adverse Event (TESAEs) and Deaths due to AEs, through the monitoring of relevant clinical and laboratory safety parameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From study treatment start date till 30 days safety follow-up, assessed up to approximately 81 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Apparent clearance (CL/F) of Dabrafenib | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples from participants were collected for population pharmacokinetic analysis including the apparent base clearance (CL/F) following oral dosing of dabrafenib. Concentrations of dabrafenib was
determined in plasma samples using the currently approved analytical methodology.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3, Week 6, Week 12 and Week 18
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Oral volume of distribution (V/F) of Dabrafenib | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples from participants were collected for population pharmacokinetic analysis including the oral volume of distribution (V/F) following oral dosing of dabrafenib. Blood samples from participants were collected for population pharmacokinetic analysis including the apparent base clearance (CL/F) following oral dosing of dabrafenib. Concentrations of dabrafenib was
determined in plasma samples using the currently approved analytical methodology.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3, Week 6, Week 12 and Week 18
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Apparent clearance (CL/F) of Trametinib | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples from participants were collected for population pharmacokinetic analysis including the apparent base clearance (CL/F) following oral dosing of trametinib. Blood samples from participants were collected for population pharmacokinetic analysis including the apparent base clearance (CL/F) following oral dosing of dabrafenib. Concentrations of trametinib was
determined in plasma samples using the currently approved analytical methodology.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3, Week 6, Week 12 and Week 18
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| Notes [6] - Only applicable to subjects who received at least one dose of Trametinib |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Oral volume of distribution (V/F) of Trametinib | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples from participants were collected for population pharmacokinetic analysis including the oral volume of distribution (V/F) following oral dosing of trametinib. Concentrations of trametinib was determined in plasma samples using the currently approved analytical methodology.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3, Week 6, Week 12 and Week 18
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| Notes [7] - Only applicable to subjects who received at least one dose of Trametinib |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
All collected deaths [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
On treatment deaths were collected from FPFT up to 30 days after study drug discontinuation, for a maximum duration with dabrafenib and trametinib of 81 months (study treatment with dabrafenib and trametinib ranged from 0.3 to 80.0 months).
Deaths post treatment survival follow up were collected after the on- treatment period, up to approximately 9 years. Patients who didn’t die during the on-treatment period and had not stopped study participation at the time of data cut-off (end of study) were censored.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
up to 81 months (study treatment with dabrafenib and trametinib), up to approximately 9 years (study duration)
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| Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint applicable to Cohort A (Dabrafenib Monotherapy), Cohort B - Double Combination (D+T) mBRAF V600E, Cohort C - Double Combination (D+T) naive mBRAF V600E and Crossover Population defined as subset of subjects in the monotherapy cohort All Treated Population who were assigned to monotherapy cohort and elected to crossover to combination treatment following disease progression on monotherapy. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from First Patient First Treatment (FPFT) up to 30 days after study drug discontinuation, assessed up to approximately 81 months.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A: DAB 150MG BID
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Reporting group description |
Cohort A: DAB 150MG BID | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Crossover DAB+TRA: DAB 150MG BID, TRA 2mG QD
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Reporting group description |
Crossover DAB+TRA: DAB 150MG BID, TRA 2mG QD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort C: DAB 150MG BID, TRA 2mG QD
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Reporting group description |
Cohort C: DAB 150MG BID, TRA 2mG QD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: DAB 150MG BID, TRA 2mG QD
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Reporting group description |
Cohort B: DAB 150MG BID, TRA 2mG QD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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31 May 2011 |
Amendment No. 1: Updated the inclusion/exclusion criteria, updated the QTc withdrawal criteria and the Dose Modification section, added an Independent Data Monitoring Committee. In addition, language specific to French sites was added. Throughout the protocol, minor administrative and typographical changes were made. |
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13 Oct 2011 |
Amendment No. 02: Increased the frequency of cardiac monitoring from every 12 weeks to every 9 weeks. Other clarifications to the PGx sections in the main text and in Appendix 1, description of physical exam and list of laboratory tests were made. Guidelines for management of renal insufficiency were added. A baseline sample for cytokine profiling was added (in the event a subject develops fever, the baseline cytokine values are available). |
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30 Apr 2012 |
Amendment No. 03: was a country specific amendment that changed the QTc stopping criteria to 500 msec for UK subjects and clarified the definition of abstinence. |
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15 Jun 2012 |
Amendment No. 04: Changed Inclusion to clarify that the failed chemotherapy regimen must have been a platinum-based chemotherapy; changed Exclusion Criteria #9 regarding the length of time a subject must be disease free from 5 years to 3 years; allowed for continued treatment with GSK2118436 beyond disease progression; updated the Dose Modification Guidelines for Fever and the Renal Insufficiency Guidelines for consistency with the current asset-specific language; added the UK to Appendix 3 (country-specific QTc stopping criteria of 500 msec); clarified restrictions on certain foods known to affect drug metabolism; clarified when an MRI or CT is required at baseline and on-study; removed the requirement for males who choose abstinence as their contraceptive method to begin abstinence 14 days BEFORE administration of GSK2118436; clarified the definition of abstinence; fixed T&E footnotes, lessened the frequency of efficacy assessments beginning at Week 36 and onwards, and removed the ANC measurement on Day 8; clarified SAE language for consistency with current asset language. |
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20 Aug 2012 |
Amendment No. 05: Updated the Background section (Section 1.1) to include the currently available safety and efficacy data for GSK2118436; changed Inclusion Criterion (#7) to clarify for the reader that additional details on mutation testing and central confirmation of mutation testing are provided in Section 7.1.1; changes to Section 7.1.1 included clarification on BRAF mutation testing and intent that all subject have tissue available for central confirmation (when testing at inclusion is performed at a local laboratory) (also affected T&E footnote); removed the requirement for men to use contraception (Inclusion Criterion #9 and Section 7.4.2); changed the limit for use of anti-cancer treatment prior to dosing with GSK2118436 from 28 days to 14 days (Exclusion Criteria #2 and #3); added defined safety and efficacy criteria that need to be met in order to allow treatment with GSK2118436 beyond disease progression (Section 4.2.1); updated Section 5.7, Guidelines for Dose Modification and Events of Special Interest, in line with current asset language; clarified QTc Stopping Criteria to delineate QTcF v QTcB and QTc uncorrected stopping values; and clarified protocol-specific SAE language for consistency with current asset language (removed LVEF stopping criteria as a protocol-specific SAE). |
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24 Jan 2013 |
Amendment No. 06 was a country specific amendment for France and the UK that specifies QTc stopping criteria in Appendix 3. Footnotes to the Time and Events Table were also renumbered. |
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16 Apr 2013 |
Amendment No. 07: Added the study expansion cohort (n=20) increasing total sample size to 60 subjects, updated the eligibility criteria to remove the requirement of disease progression on a platinum-based chemotherapy prior to study enrollment to allow inclusion of first line metastatic patients in the expansion cohort and allow subjects with HCV clearance, updated QTc stopping criteria, removed herbal remedies as a prohibitive medication (St Johns Wort still prohibited), updated the prohibitive and cautionary medication list, increased the frequency of dermatologic assessments to every 9 weeks, changed blood sample for cfDNA at disease progression from optional to required, replaced “GSK2118436” with “dabrafenib” throughout the document and additional administrative level clarifications and edits. Section 1.2.1 deleted, please refer to the Dabrafenib Investigator’s Brochure for all background/clinical trial information on dabrafenib. |
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25 Sep 2013 |
Amendment No. 08: Added the dabrafenib/trametinib combination therapy cohort (n=40) increasing the total sample size to 100 subjects, ophthalmic examination added at screening, Week 6 and as clinically necessary thereafter for combination treatment only, combination cohort specific inclusion/exclusion criteria added, combination cohort specific dose modification and toxicity management guidelines added, option to crossover from monotherapy to combination treatment at time of radiologic disease progression added, ECHO and ECG schedule clarified as baseline, Week 6 and every 9 weeks thereafter |
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14 Oct 2014 |
Amendment No. 09: Updated secondary medical monitor. Added Cohort C to enroll 25 first line subjects. Additional language added to study rationale in Section 1.2.1. Revised required laboratory value for PT/INR and PTT in Section 4.1.2. Removed HIV from Exclusion Criterion #7 and revised Exclusion Criterion #15 in Section 4.1.3. Additional language added to Section 4.2.1 and Section 4.2.3 to clarify requirements for continuing study treatment post-PD and for crossover requirements. Updated dose modification and toxicity management language throughout Section 5.9. Updated general dose modification guidelines in Section 5.9.2. Updated dose modification guidelines and stopping criteria for LVEF in Section 5.10.1. Updated liver chemistry stopping and follow-up criteria in Section 5.10.3. Guidelines for holding study drug following radiation treatment added to Section 6.1. Specified that body fluid sample (e.g., pleural effusion) is not acceptable for BRAF mutation testing sample in Section 7.1.1. Added confirmation of measurable disease by independent review at baseline prior to enrollment in Section 7.1.2. Updated language regarding ophthalmic examination requirements in Section 7.3.2.3. Added language in Section 7.3.2.9.2 allowing investigator to decide if basal cell carcinoma should be reported as SAE or not. Specified in Section 7.4.1 that females should wait at least 4 months after last dose of the combination therapy before nursing. Specified in Section 7.7 that body fluid sample (e.g., pleural effusion) is not preferred for PD biomarker sample. Added Section 9.1.3 to describe hypothesis and study design for Cohort C. Updated Section 9.2 regarding Cohort C. Updated Investigator Brochures citations to current versions. Appendix 4 added regarding additional monitoring requirements for subjects in France only. |
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08 Jun 2016 |
Amendment No. 10: Deleted or replaced references to GSK or its staff with that of Novartis/Novartis and its authorized agents. Made administrative changes to align with Novartis processes and procedures. |
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31 May 2018 |
Amendment No. 11: Section 5.9.3.5.: contraception section for male subjects was revised to align with the most recent Invesigator’s Brochures. Sections Protocol Design, 3, and 4.2.2.: inserted additional criterion for study completion. I.e.; progression of all patients in cohorts B and C, and added the dabrafenib/trametinib rollover trial as a treatment option at the time of study completion for patients who are still benefiting from study treatment. |
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09 Dec 2019 |
Amendment No. 12: The objective of this amendment was (1) to add dose modification requirements for cases of severe cutaneous adverse reactions (SCARs) which have been reported during treatment with dabrafenib in combination with trametinib, and (2) to change the duration of male and female contraception following the last dose of dabrafenib from 4 weeks to 2 weeks. The 2 weeks was based on a conservative calculation of the 5 half lives of dabrafenib and metabolites. These changes were made in order to align with updated information available in dabrafenib and trametinib Investigator’s Brochure Edition 11. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
