| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma or Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma anaplásico sistémico de células grandes o linfoma de Hodgkin recidivantes o refractarios |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rare blood cancer requiring treatment |
| Cáncer hematológico raro que requiere tratamiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020328 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065864 |
| E.1.2 | Term | Anaplastic large-cell lymphoma, primary systemic type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
?To assess the safety profile and determine the pediatric maximum tolerated dose and/or recommended phase 2 dose of brentuximab vedotin
?To assess the pharmacokinetics of brentuximab vedotin
Phase 2:
?To determine the overall response rate (complete remission, partial remission) with brentuximab vedotin at the recommended phase 2 dose |
Fase 1
?Evaluar el perfil de seguridad y determinar la dosis máxima tolerada y/o la dosis recomendada de brentuximab vedotin para la fase 2 en pacientes pediátricos.
?Evaluar la farmacocinética de brentuximab vedotin.
Fase 2
?Determinar la tasa global de respuesta (remisión completa, remisión parcial) cuando se administra la dosis recomendada para la fase 2 de brentuximab vedotin. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
?To determine the immunogenicity of brentuximab vedotin
?To determine the overall response rate (complete remission, partial remission) with brentuximab vedotin
?To determine the time to progression, time to response, duration of response, and event-free, progression-free, and overall survival with brentuximab vedotin
Phase 2:
?To determine the time to progression, time to response, duration of response, and event-free, progression-free, and overall survival with brentuximab vedotin
?To assess the pharmacokinetics and safety profile of brentuximab vedotin
?To determine the immunogenicity of brentuximab vedotin |
Fase 1
?Determinar la inmunogenia de brentuximab vedotin.
?Determinar la tasa global de respuesta (remisión completa, remisión parcial) con brentuximab vedotin.
?Determinar el tiempo hasta la progresión, el tiempo hasta la respuesta, la duración de la respuesta, la supervivencia sin episodios, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global con brentuximab vedotin.
Fase 2
?Determinar el tiempo hasta la progresión, el tiempo hasta la respuesta, la duración de la respuesta, la supervivencia sin episodios, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global con brentuximab vedotin.
?Evaluar la farmacocinética y el perfil de seguridad de brentuximab vedotin.
?Determinar la inmunogenia de brentuximab vedotin. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients aged 2 to < 18 years (5 to < 18 years for patients with HL).
2. Have a diagnosis of systemic anaplastic large-cell lymphoma, or Hodgkin lymphoma for which standard, curative, life-prolonging, or palliative treatment does not exist or is no longer effective. (Patients diagnosed with any relapsed or refractory CD30+ hematological malignancy [eg, primary mediastinal B-cell lymphoma] may be included in phase 1 of the study.)
3. Patients with sALCL must have documented anaplastic lymphoma kinase (ALK) status.
4. Patients with HL must be in their second or later relapse, have failed systemic chemotherapy either as induction therapy for advanced stage disease or salvage therapy, and were ineligible for, refused, or previously received a stem cell transplant.
5. Patients with relapsed or refractory sALCL must be beyond first remission or refractory to front-line chemotherapy.
6. Performance score ? 60 from Lansky Play Performance Scale if ? 16 years
7.Female patients who are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent form (ICF) through 6 months after the last dose of study drug, or agree to completely abstain from heterosexual intercourse
8.Male patients, even if surgically sterile, who agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 6 months after the last dose of study drug, or agree to completely abstain from heterosexual intercourse
9.Voluntary written consent (and institution-specific assent as appropriate based upon patient comprehension) must be given before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent/assent may be withdrawn by the patient or patient guardian at any time without prejudice to future medical care.
10.Suitable venous access for the study-required procedures.
11.Clinical laboratory values as specified below within 14 days before the first dose of study drug:
-Absolute neutrophil count greater than or equal to 1,500/?L.
-Platelet count greater than or equal to 75,000/?L.
-Serum bilirubin level less than or equal to 1.5 x upper limits of normal (ULN).
-Serum creatinine less than or equal to 1.5 x ULN.
-Alanine aminotransferase (ALT or SGPT) and aspartate aminotransferase (AST or SGOT) less than or equal to 2.5 x ULN.
12.Patients must have a radiographically or clinically evaluable tumor per the IWG(1) criteria |
1.Pacientes de ambos sexos, de edades comprendidas entre 2 y < 18 años (5 y < 18 años en aquellos pacientes con LH).
2.Diagnóstico de linfoma anaplásico sistémico de células grandes o linfoma de Hodgkin para los que no exista ningún tratamiento de referencia, curativo, paliativo o que prolongue la supervivencia, o en los que el tratamiento ya no sea eficaz. (Los pacientes diagnosticados con algún tipo de neoplasia hematológica CD30+ recidivante o refractaria [por ejemplo, linfoma mediastínico primario de células B] podrán incluirse en la fase 1 del estudio).
3.En los pacientes con LAsCG deberá haberse documentado si expresan la cinasa de linfoma anaplásico (ALK).
4.Los pacientes con LH no deberán haber respondido a un tratamiento quimioterápico sistémico (bien a un tratamiento de inducción para un estado avanzado de la enfermedad, o a un tratamiento de rescate), y no poder o no querer recibir, o haber recibido previamente un trasplante de células madre.
5.Los pacientes con LAsCG recidivante o refractario deben haber experimentado una primera recidiva de la enfermedad o no responder al tratamiento quimioterápico de primera línea.
6.Puntuación de actividad ? 60 en la Escala de Actividad y Juego de Lansky si el paciente tiene ? 16 años.
7.Las pacientes en edad fértil deberán comprometerse a utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces, de forma simultánea, desde la firma del documento de consentimiento informado (ICF) hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales.
8.Los pacientes masculinos (incluso aquellos estériles mediante un método quirúrgico) deberán comprometerse a utilizar un método de barrera eficaz durante la totalidad del período de tratamiento del estudio y los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales.
9.El paciente deberá otorgarse su consentimiento por escrito (así como cualquier asentimiento específico de la institución, según corresponda, dependiendo del grado de comprensión del paciente), de forma voluntaria, antes de que se lleve a cabo alguno de los procedimientos del estudio, que no formen parte de la atención médica habitual. Se hará saber al paciente que tanto él/ella como su representante legal podrán retirar dicho consentimiento/asentimiento en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que pueda recibir posteriormente.
10.Presentar un acceso venoso adecuado para que puedan realizarse los procedimientos específicos del estudio.
11.Deberán presentar los siguientes valores en las diferentes pruebas analíticas, que deberán realizarse en el transcurso de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio:
-Recuento absoluto de neutrófilos ? 1.500/?l.
-Recuento de plaquetas ? 75.000/?l.
-Concentración sérica de bilirrubina ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
-Concentración sérica de creatinina ? 1,5 veces el LSN.
-Concentración de alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) y aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) ? 2,5 veces el LSN.
12.Presentar tumor clínica o radiológicamente evaluable, de acuerdo con los criterios del IWG (1). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current diagnosis of primary cutaneous ALCL (those with systemic ALCL are eligible).
2. Received an allogeneic stem cell transplant <6 months prior to first dose of study medication, or presence of polymerase chain reaction (PCR)-detectable CMV in any post-allogeneic transplant patient. (Prior PCR positivity that was successfully treated is acceptable provided the baseline PCR result is negative prior to first dose of study drug.)
3. Receiving immunosuppressive therapy.
4. Receiving systemic therapy for chronic graft-versus-host disease (topical therapy is allowed).
5. Previous treatment with any anti-CD30 antibody.
6. Therapeutic monoclonal antibody use within the longer of 6 weeks or 5 plasma half-lives.
7. Symptomatic cardiac disease including ventricular dysfunction, coronary artery disease, or arrhythmias, if this would, in the opinion of the investigator or medical monitor, interfere with assessment of efficacy or safety of the drug.
8. History of another primary malignancy not in remission for at least 3 years. (The following are exempt from the 3-year limit: nonmelanoma skin cancer and cervical carcinoma in situ on biopsy or a squamous intraepithelial lesion on Pap smear).
9.Known active cerebral/meningeal disease, including signs or symptoms of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
10.History of cirrhosis.
11.Active systemic viral, bacterial, or fungal infection requiring antimicrobial, antiviral therapy or antifungal therapy within 2 weeks prior to first dose of study drug (routine antimicrobial prophylaxis is acceptable).
12.Concurrent therapy with other anti-neoplastic or experimental agents.
13.Systemic corticosteroid therapy < 14 days prior to first dose of study medication.
14.Any serious underlying medical condition that, in the opinion of the investigator or medical monitor, would impair the patient?s ability to receive or tolerate the planned treatment.
15.Known hypersensitivity to recombinant proteins, murine proteins, or any excipient contained in the drug formulation.
16.Received nitrogen mustard agents, melphalan, or BCNU therapy within 6 weeks prior to first study dose.
17.Prior autologous hematopoietic stem cell infusion < 6 weeks prior to first study dose.
18.Grade 2 or greater unresolved toxicity from prior antineoplastic therapy.
19.Received a strong inhibitor of CYP3A4 < 2 weeks prior to first study dose. 20.Grade 2 or greater peripheral neuropathy.
21.Female patients who are both lactating and breastfeeding, or have a positive serum pregnancy test during the screening period or a positive urine pregnancy test on Day 1 before the first dose of study drug.
22.Received local palliative radiation therapy < 14 days prior to the first dose of study medication.
23.Received radiation therapy to more than 25% of the bone marrow-containing spaces < 84 days prior to first dose of study medication. |
1.Diagnóstico actual de LACG cutáneo primario (los pacientes con LACG sistémico se considerarán idóneos para su inclusión en el estudio).
2.Haber recibido un alotrasplante de células madre < 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o que se constate la presencia de CMV (basándose en los resultados de la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) tras haber recibido un alotrasplante. (En caso de que los resultados de una PCR anterior hubieran sido positivos podrá incluirse al paciente, siempre que el tratamiento hubiera sido exitoso y que los resultados de la PCR basal, previa a la primera dosis del fármaco del estudio, sean negativos).
3.Estar recibiendo tratamiento inmunodepresor.
4.Estar recibiendo tratamiento sistémico para enfermedad injerto-contra-huésped de carácter crónico (se permiten los tratamientos tópicos).
5.Haber recibido un tratamiento previo con cualquier tipo de anticuerpo anti-CD30.
6.Haber recibido anticuerpos monoclonales durante 6 semanas o 5 semividas plasmáticas (lo que sea mayor).
7.Presentar una cardiopatía sintomática, entre otras, disfunción ventricular, arteriopatía coronaria o arritmias que, de acuerdo con la opinión del investigador o el monitor médico, puedan interferir con la evaluación de la eficacia o la seguridad del fármaco.
8.Antecedentes de otra neoplasia primaria que no haya estado en remisión al menos durante 3 años. (Los siguientes tipos de cáncer no están incluidos en dicho límite temporal de 3 años: cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de cuello uterino in situ o lesiones intraepiteliales escamosas [de acuerdo con los resultados de un frotis de Pap])
9.Enfermedad cerebral/meníngea activa y conocida, incluidos los signos o síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
10.Antecedentes de cirrosis.
11.Infección fúngica, bacteriana o vírica sistémica y activa, que requiera tratamiento antimicrobiano, antivírico o antifúngico, en el transcurso de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (se permite la administración de profilaxis antimicrobiana habitual).
12.Administración simultánea de otros fármacos antineoplásicos o experimentales.
13.Haber recibido tratamiento sistémico con corticoesteroides < 14 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
14.Presentar cualquier enfermedad médica subyacente grave que, en opinión del investigador o el monitor médico, impida que el paciente reciba o tolere el tratamiento previsto.
15.Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, proteínas murinas o a cualquier excipiente incluido en la formulación del fármaco.
16.Haber recibido mostaza de nitrógeno, melfalán o tratamiento con BCNU, en el transcurso de las 6 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
17.Haber recibido un autotrasplante de células madre hematopoyéticas (infusión) < 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
18.Presentar una toxicidad de grado mayor o igual a 2, que no se haya resuelto, derivada de un tratamiento antineoplásico previo.
19.Haber recibido un inhibidor potente de CYP3A4 < 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
20.Neuropatía periférica de grado mayor o igual 2.
21.Pacientes que estén en período de lactancia o hayan presentado un resultado positivo en una prueba de embarazo en suero realizada durante el período de selección, o en una prueba de embarazo en orina que se haya realizado el día 1, antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
22.Haber recibido radioterapia local paliativa < 14 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
23.Haber recibido radioterapia en más del 25% de los espacios que contengan médula ósea < 84 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1 Primary Endpoints:
-Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), assessments of clinical laboratory values, and vital sign measurements
- Plasma concentrations of brentuximab vedotin, total therapeutic antibody, and MMAE
Phase 2 Primary Endpoints:
The primary endpoints in phase 2 include:
- Overall response rate (CR, PR) as determined by an IRF using PET, CT, and clinical assessment according to IWG revised response criteria |
Criterios principales de valoración de la fase 1:
-Acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), evaluaciones de los valores de los análisis clínicos y constantes vitales.
-Concentraciones plasmáticas de brentuximab vedotin, anticuerpos terapéuticos totales y MMAE.
Criterios principales de valoración de la fase 2:
Los criterios principales de valoración de la fase 2 incluyen:
-Tasa global de respuesta (RC, RP), determinada por el CRI mediante PET, TC, RMN y evaluación clínica, de acuerdo con los criterios de respuesta revisados del IWG |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Does not have a specific timepoint. |
| No tiene un momento de evaluación específico. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1 Secondary Endpoints:
-Anti-therapeutic antibody (ATA) titer and neutralizing ATA titer
-Overall response rate (CR, PR) as determined by an independent review facility (IRF) using positron emission tomography (PET), computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), and clinical assessment, according to International Working Group (IWG) revised response criteria.
-Time to progression
-Time to response
-Duration of response
-Event-free survival
-Progression-free survival
-Overall survival
Phase 2 Secondary Endpoints:
-Time to progression
-Time to response
-Duration of response
-Event-free survival
-Progression-free survival
-Overall survival
-Adverse events, serious adverse events, assessments of clinical laboratory values, and vital sign measurements
-Plasma concentrations of brentuximab vedotin, total therapeutic antibody, and MMAE
-Anti-therapeutic antibody (ATA) titer and neutralizing ATA titer |
Criterios secundarios de valoración de la fase 1:
-Título de anticuerpos anti terapéuticos (AAT) y título de AAT neutralizantes.
-Tasa global de respuesta (RC, RP), determinada por un comité de revisión independiente (CRI), mediante tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) y evaluación clínica, de acuerdo con los criterios de respuesta revisados del Grupo Internacional de Trabajo (IWG).
-Tiempo hasta la progresión.
-Tiempo hasta la respuesta.
-Duración de la respuesta.
-Supervivencia sin episodios.
-Supervivencia sin progresión.
-Supervivencia global.
Criterios secundarios de valoración de la fase 2:
-Tiempo hasta la progresión.
-Tiempo hasta la respuesta.
-Duración de la respuesta.
-Supervivencia sin episodios.
-Supervivencia sin progresión.
-Supervivencia global.
-Acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), evaluaciones de los valores de los análisis clínicos y constantes vitales.
-Concentraciones plasmáticas de brentuximab vedotin, anticuerpos terapéuticos totales y MMAE.
-Título de anticuerpos anti terapéuticos (AAT) y título de AAT neutralizantes |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Does not have a specific timepoint. |
| No tiene un momento de evaluación específico. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity and biomarker analysis |
| Immunogenia y análisis de biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Pediatric dose-finding |
| Búsqueda de dosis pediátrica |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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