| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer: histologically confirmed adenocarcinoma of the colon or rectum and metastatic disease confined to the liver (with initially not or borderline resectable liver metastases). |
| Carcinoma colorettale metastatico: adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente con diffusione metastatica circoscritta al fegato (metastasi epatiche inizialmente non resecabili o a resecabilità borderline). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer with metastatic disease confined to the liver |
| Tumore del colon e del retto con malattia metastatica limitata al fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the activity and efficacy of mFOLFOX-6 + bevacizumab regimen in terms of objective response rate (ORR) in patients with colorectal liver metastases. |
| Valutare l’attività e l’efficacia del regime mFOLFOX-6 + bevacizumab in termini di tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) in pazienti con metastasi epatiche da carcinoma colorettale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To evaluate the percentage of patients undergone R0 liver resection • To evaluate the safety of bevacizumab • To evaluate the disease-free interval (DFI) • To evaluate the progression-free survival (PFS) • To evaluate the overall survival (OS). |
| • Valutare la percentuale di pazienti sottoposti a resezione epatica radicale (R0); • valutare la sicurezza di bevacizumab; • valutare l’intervallo libero da malattia (disease-free interval, DFI); • valutare la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS); • valutare la sopravvivenza globale (overall survival, OS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male or female patients aged > 18 years 2. Histologically confirmed adenocarcinoma of the colon or rectum 3. In case of primitive rectal tumor, all patients with metachronous metastases or with synchronous metastases can be enrolled, if the primitive lesion is at a distance > 10 cm from the anal margin 4. Presence of metastatic disease confined to the liver 5. ECOG Performance Status 0 - 1 6. No previous chemotherapy for metastatic disesase or use of VEGF or EGFR targeting agents in any treatment line. 7. Adequate bone marrow and liver function (ANC > 1500, PLT > 100.000/mm3, Hb>9 gr/dl, bilirubin level either normal or < 1.5 xULN, ALT and AST < 5x ULN) 8. Adequate renal function: serum creatinine level < 1.5x ULN 9. Urine analysis with proteinuria < 2+ 10. Male and female patients with reproductive potential must use at least one approved contraceptive method 11. Patients able and willing to give written informed consent. Consent must be obtained prior to any study-specific procedure 12. Surgical criteria for hepatic resection: A patient may be included if the answer to at least one of the following statements is ''yes'': 1. Unresectable patients, for whom the 2 following conditions of resectability are not satisfied: • Preservation of 2 contiguous segments maintaining both vascularization (inflow and outflow) and biliary drainage • Maintenance of at least 30% of the total hepatic parenchyma 2. Borderline resectable patients, in whom the surgeon suspects not to obtain a R0 surgery (for example, patients with hepatic metastases in sites where the lesion, to be removed with the criteria above mentioned, risks a R1 resection) 3. Resectable patients, but “high risk”, defined as follows: • If the patient has a metachronous disease: he must have > 3 metastases • If the patient has a synchronous disease: he must have 1 metastatic lesion ≥ 5 cm or multiple lesions (≥ 2) of any size. |
| 1. Pazienti di entrambi i sessi di età >18 anni. 2. Adenocarcinoma del colon o del retto istologicamente confermato. 3. In caso di primitività rettale, possono essere arruolati tutti i pazienti con metastasi metacrone o con metastasi sincrone, nel qual caso la lesione primitiva deve trovarsi a una distanza >10 cm dal margine anale 4. Presenza di malattia metastatica circoscritta al fegato. 5. Performance Status ECOG 0-1. 6. Nessun trattamento precedente per la malattia metastatica e con agenti anti-VEGF o anti-EGFR in qualsiasi linea di trattamento. 7. Funzione midollare ed epatica adeguata (ANC >1500, PLT >100.000/mm3, Hb>9 gr/dl, livelli di bilirubina nella norma o < 1,5 x ULN, ALT e AST <5 x ULN). 8. Funzione renale adeguata: creatinina sierica <1,5 x ULN. 9. Proteinuria urinaria <2+. 10. I pazienti di entrambi i sessi potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo anticoncezionale approvato. 11. Pazienti che vogliono e che sono in grado di rilasciare il consenso informato scritto. Il consenso deve essere ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura richiesta specificamente dallo studio. 12. Criteri chirurgici di resecabilità epatica: Un paziente potrà essere arruolato nello studio se la risposta ad almeno una delle seguenti affermazione è “sì”: 1. Pazienti non resecabili, ossia che non soddisfano i due requisiti di resecabilità specificati di seguito: • conservazione di 2 segmenti contigui che mantengono sia la vascolarizzazione (vasi di afflusso e di deflusso) che il drenaggio biliare; • conservazione di almeno il 30% del parenchima epatico totale. 2. Pazienti a resecabilità borderline, nei quali il chirurgo sospetta che non sia possibile ottenere una resezione R0 (per esempio, i pazienti con localizzazioni di metastasi epatiche la cui rimozione con i criteri sopra menzionati comporta il rischio di una resezione R1). 3. Pazienti resecabili, ma “ad alto rischio” secondo le seguenti definizioni: • pazienti con malattia metacrona: devono avere >3 metastasi; • pazienti con malattia sincrona: devono avere 1 lesione metastatica di diametro ≥ 5 cm o lesioni multiple (≥ 2) di qualsiasi dimensione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Presence of extrahepatic metastatic disease (except for peduncolar limphonodes involvement) 2. Evidence of lomboaortic and celiac lymphonodes involvement 3. Radiotherapy to any site within 4 weeks before the study 4. History of inflammatory bowel disease and/or acute/subacute bowel occlusion 5. Presence of serious non-healing wound or ulcer 6. Evidence of bleeding diathesis or coagulopathy 7. Uncontrolled hypertension 8. Clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease for example cerebrovascular accidents (≤ 6 months), myocardial infarction (≤ 6 months), unstable angina, New York Heart Association (NYHA) grade II or greater congestive heart failure, serious cardiac arrhythmia requiring medication 9. Current or recent (within 10 days prior to study treatment start) ongoing treatment with anticoagulants for therapeutic purposes 10. Chronic, daily treatment with high-dose aspirin (>325 mg/day) or other medications known to predispose to gastrointestinal ulceration (which cannot be discontinued 5 days before enrollment or 8 days before, in case of long-acting FANS, like piroxicam) 11. Treatment with any investigational drug within 30 days prior to enrollment. 12. Patients with known allergy to Chinese hamster ovary cell proteins, or any of the components of the study medications 13. Other co-existing malignancies or malignancies diagnosed within the last 5 years with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ. 14. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to study treatment start, or anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study . Endoscopic biopsy performed within 14 days. 15. Pregnant or lactating women. Women of childbearing potential with either a positive or no pregnancy test at baseline. Postmenopausal women must have been amenorrheic for at least 12 months to be considered of non-childbearing potential 16. Evidence of any other disease, neurological or metabolic dysfunction, physical examination or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or puts the patient at high risk for treatment-related complications. 17. Patients with known infection with HIV, HBV, HCV. Testing is not required in the absence of clinical signs and symptoms suggestive of these conditions. 18. Patients assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol and follow-up procedures. |
| 1. Presenza di malattia metastatica extraepatica (salvo per i linfonodi del peduncolo epatico). 2. Evidenza di interessamento dei linfonodi lomboaortici e celiaci. 3. Radioterapia di qualsiasi organo nelle 4 settimane precedenti l’inizio dello studio. 4. Positività anamnestica per malattia infiammatoria intestinale e/o occlusione intestinale acuta/subacuta. 5. Presenza di una ferita non cicatrizzata o ulcera grave. 6. Evidenza di diatesi emorragica o di coagulopatia. 7. Ipertensione non controllata. 8. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ossia attiva), per esempio accidenti cerebrovascolari (≤6 mesi), infarto miocardico (≤6 mesi), angina instabile, scompenso cardiaco congestizio di grado NYHA (New York Heart Association II o superiore) II o superiore, aritmia cardiaca grave richiedente il trattamento. 9. Trattamento in atto o recente (entro 10 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio) con anticoagulanti a scopo terapeutico. 10. Trattamento cronico giornaliero con aspirina ad alta dose (>325 mg/die) o con altri farmaci il cui uso è un fattore predisponente noto per lo sviluppo di ulcerazione gastrointestinale (che non possono essere interrotti 5 giorni prima dell’arruolamento, o 8 giorni prima nel caso dei FANS a lunga durata d’azione come il piroxicam). 11. Trattamento con qualunque farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento. 12. Pazienti con allergia nota alle proteine delle cellule di ovaio di hamster cinese o a uno qualsiasi dei componenti dei farmaci in studio. 13. Anamnesi patologica positiva per altre neoplasie maligne o diagnosi di altre neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma in situ della cervice. 14. Chirurgia maggiore, biopsia a cielo aperto o trauma significativo nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio, o necessità di sottoporsi a una procedura chirurgica maggiore nel periodo di svolgimento dello studio. Biopsia in colonscopia nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento. 15. Donne in stato di gravidanza o che allattano. Donne in età fertile che risultano positive al test di gravidanza o che non effettuano il test di gravidanza al basale. Le donne in postmenopausa devono risultare in amenorrea da almeno 12 mesi per non essere più considerate fertili. 16. Evidenza di qualsiasi altra patologia, disfunzione neurologica o metabolica, obiettività o referto di laboratorio che ponga il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che costituisce una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, o che ponga il paziente ad alto rischio di complicazioni correlate al trattamento. 17. Pazienti con infezione nota da HIV, HBV, HCV. In assenza di segni e sintomi clinici suggestivi di queste infezioni non è necessario effettuare alcun test di screening. 18. Pazienti che non vogliono o non sono in grado di aderire ai requisiti del protocollo e alle procedure di follow-up secondo il giudizio dello sperimentatore. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the activity and efficacy of mFOLFOX-6 + bevacizumab regimen in terms of tumour shrinkage in patients with colorectal liver metastases |
| Valutare l’attività e l’efficacia del regime mFOLFOX-6 + bevacizumab in termini di riduzione della massa tumorale in pazienti con metastasi epatiche da carcinoma colorettale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary endpoint will be evaluated through tumor evaluation at cycle 5 (at the 10th week) |
| La valutazione dell’endpoint primario avviene attraverso la valutazione del tumore prevista al 5° ciclo di terapia, alla 10° settimana. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • To evaluate the percentage of patients undergone liver resection, whose tumor is completely resected. • To evaluate the safety of bevacizumab • To evaluate the disease-free interval • To evaluate the progression-free survival • To evaluate the overall survival |
| • Valutare la percentuale di pazienti sottoposti a chirurgia al fegato per cui la massa tumorale viene totalmente asportata • valutare la sicurezza di bevacizumab; • valutare l’intervallo libero da malattia • valutare la sopravvivenza libera da progressione di malattia • valutare la sopravvivenza globale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first secondary endpoint is evaluated after surgey; the other ones are evaluted for all the trial duration. |
| Il primo endpoint viene valutato a seguito dell’intervento chirurgico, i successivi vengono osservati per tutta la durata dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 50 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 50 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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