| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage IV non small cell lung cancer (NSCLC) |
| Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) en estadio IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced non small cell lung cancer |
| Cáncer pulmonar no microcítico avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025048 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025055 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase IIb part: to prospectively validate the level of CD16+CD56+CD69+ lymphocytes, a phenotype of activated Natural Killer (aNK) cells as a predictive biomarker of TG4010?s activity by comparing Progression-Free Survival (PFS) between the TG4010 arm (TG4010 + first-line therapy) and the placebo arm (placebo + first-line therapy) in the two subgroups of patients according to their level of aNK cells before randomization (normal and high level of aNK cells).
Phase III part: to compare Overall Survival (OS) between the TG4010 arm and the placebo arm in the identified patient population based on the results of the Phase IIb part of the study. |
Parte de fase IIb: Validar prospectivamente la concentración de linfocitos CD16+CD56+CD69+, un fenotipo de linfocito citolítico natural activado (NKa), como biomarcador predictivo de actividad de TG4010 comparando la supervivencia sin progresión (SSP) entre los grupos de TG4010 (TG4010 + tratamiento de primera línea) y de placebo (placebo + tratamiento de primera línea) en los dos subgrupos de pacientes en función de la cantidad de linfocitos NKa antes de la aleatorización (concentración de NKa normal y alta)
Parte de fase III: comparar la SG entre los grupos de TG4010 y de placebo en la población de pacientes identificada sobre la base de los resultados de la parte de fase IIb del estudio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase IIb part:
1/ To compare the 2 treatment arms with respect to OS and Overall Response Rate (ORR)
2/ To describe the Duration of Response (DoR)
3/ To evaluate and to compare the safety profiles
Phase III part:
1/ To compare the two treatment arms with respect to PFS and ORR
2/ To describe the DoR
3/ To evaluate and to compare the safety profiles
4/ To evaluate the two treatment arms with respect to change in quality of life (QoL)
Exploratory objectives:
1/ To evaluate the effect of TG4010 on tumor size over time
2/ To evaluate efficacy of TG4010 in subgroups of patients
3/ To evaluate the safety of TG4010 in subgroups of patients
4/ To describe the effects of TG4010 on peripheral blood parameters (Phase IIb only)
5/ To identify blood biomarkers or biomarker ?profiles? with potential prognostic and/or predictive value on efficacy outcomes or biomarkers associated with TG4010 mechanism of action
6/ To describe measures of viral genome (Phase IIb only) |
Fase IIb: 1/Comparar los dos grupos de tratamiento con respecto a los criterios de valoración SG y TRG. 2/Describir la duración de la DRG en los dos grupos de tratamiento. 3/Evaluar y comparar los perfiles de seguridad de los dos grupos de tratamiento.Fase III: 1/Comparar los dos grupos de tratamiento con respecto a los criterios de valoración de SSP y TRG 2/Describir la DRG en los dos grupos de tratamiento. 3/Evaluar y comparar perfiles de seguridad de los dos grupos de tratamiento. 4/Evaluar los dos grupos de tratamiento en cuanto al cambio de la calidad de vida (CdV) Objetivos exploratorios:
1.Evaluar el efecto de TG4010 sobre el tamaño del tumor a lo largo del tiempo. 2.Evaluar la eficacia de TG4010 en subgrupos de pacientes 3.Evaluar la eficacia de TG4010 en subgrupos de pacientes 4. Describir los efectos de TG4010 en parámetros de la circulación periférica (sólo Fase IIb). 5.(por favor, véase protocolo en Castellano) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female patients, age ? 18 years old
- Histologically confirmed NSCLC (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, undifferentiated carcinoma or other)
- Stage IV cancer according to TNM classification
- Tumor biopsy specimen with ? 25% of MUC1 expressing tumor cells determined by Immunohistochemistry (IHC) staining on fixed pathological material; biopsy may come either from the primary tumor or from a metastasis
- Patient's naïve to first-line therapy for the advanced stage of the disease. Previous neoadjuvant or adjuvant therapy is allowed for patients who successfully underwent complete radical surgery and if last treatment was administered more than 12 months prior to the start of the study treatment, i.e., D1 of Cycle 1.
- At least one measurable lesion by computorized tomography scan or magnetic resonance imaging based on RECIST version 1.1 (CT is preferred for the chest exam)
- Performance status 0 or 1 on the ECOG scale
- Adequate hematological, hepatic, and renal function:
* Hemoglobin ? 10.0 g/dL
* White Blood Cells ? 3.0x1E+09/L including:
Neutrophils ? 1.5x1E+09/L
Total lymphocytes count ? 0.5x1E+09/L
* Platelets count ? 100x1E+09/L
* Serum alkaline phosphatase ? 5 x upper limit of normal (ULN) (except in patients with documented bone or liver metastases)
* Serum transaminases alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase ? 2.5 x ULN in the absence of liver metastases and ? 5 x ULN in case of liver metastases
* Glomerular Filtration Rate ? 60 mL/min (according to Modification of the Diet in Renal Disease (MDRD) formula or Cockroft & Gault formula)
* Serum albumin ? 30 g/L
- Effective contraception during the study period and for 3 months after the last study treatment administration (male and female patient)
- Written informed consent
- For Phase III part: additional inclusion criterion for the level of aNK cells may be added according to the results observed in Phase IIb part |
-Varones o mujeres de 18 años o más
-CPNM confirmado histopatológicamente (adenocarcinoma, carcinoma espinocelular, carcinoma macrocítico, carcinoma no diferenciado u otro)
-Cáncer en estadio IV según la clasificación TNM
-Muestra de biopsia tumoral con ?25 % de células tumorales que expresan MUC1 según la determinación mediante tinción inmunohistoquímica (IHQ) en material patológico fijado. La biopsia puede ser del tumor primario o de una metástasis
-Pacientes que nunca han recibido tratamiento de primera línea para la etapa avanzada de la enfermedad. El tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo se permite para pacientes que se han sometido con éxito a cirugía radical completa y si el tratamiento se administró más de 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, es decir, antes del D1 del ciclo 1
-Al menos una lesión mensurable mediante TC o RM según la versión 1.1 de los RECIST (para la exploración del tórax es preferible la TC).
-EF 0 o 1 en la escala ECOG
-Funciones hematológica, hepática y renal suficientes:
?Hemoglobina ? 10,0 g/dl
?Leucocitos ? 3,0 x 109/l, incluidos:
-neutrófilos ? 1,5x109/l
-recuento total de linfocitos ?0,5 x 109/l
?Recuento de plaquetas ?100 x 109/l
?Fosfatasa alcalina en suero ?5 x LSN (salvo en pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas)
?Transaminasas en suero (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST] ? 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas y ? 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas).
?Filtración glomerular ? 60 ml/min (según la fórmula para modificación de la dieta en las nefropatías [MDRD] o la fórmula de Cockroft y Gault).
?Albúmina en suero ? 30 g/l
-Uso de un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio (pacientes varones y mujeres)
-Consentimiento informado por escrito
-Parte de fase III: debe añadirse un criterio de inclusión para la concentración de los linfocitos NKa en función de los resultados observados en la parte de fase IIb |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients having Central Nervous System metastases. Patients who have had brain metastases surgically removed or irradiated with no residual disease confirmed by imaging are allowed
- Documented EGFR activating mutations (if already tested)
- Prior history of other malignancy except:
* Basal cell carcinoma of the skin
* Cervical intra epithelial neoplasia
* Other cancer curatively treated with no evidence of disease for at least 5 years
- Patients under chronic treatment with systemic corticoids or other immunosuppressive drugs (e.g., cyclosporine) for a period of at least 4 weeks and whose treatment was not stopped 1 week prior to the start of the study treatment (i.e., D1 of Cycle 1)
- Positive serology for Human Immunodeficiency Virus or Hepatitis C Virus; presence in the serum of the antigens HBs
- Patient with any underlying medical condition that the treating physician considers might be aggravated by treatment or which is not controlled (e.g., elevated troponin or creatinine, uncontrolled diabetes)
- Patient with major surgery or radiotherapy within 4 weeks prior to the start of the study treatment (i.e., D1 of Cycle 1). Prior surgery or radiation therapy aimed at local palliation or attempted local disease control is permitted
- Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test (> 5 mIU/mL)
- Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, UNLESS they are:
* women whose sexual orientation precludes intercourse with a male partner
* women whose partners have been sterilized by vasectomy or other means
* using a highly effective method of birth control (i.e. one that results in a less than 1% per year failure rate when used consistently and correctly, such as implants, injectables, combined oral contraceptives, and some intrauterine devices [IUDs]; periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) is not acceptable)
- Patient with an organ allograft
- Known allergy to eggs or gentamicin
- Participation in a clinical study with an investigational product within 4 weeks prior to the start of the study treatment (i.e., D1 of Cycle 1)
- Patient unable or unwilling to comply with the protocol requirements
- Bevacizumab will be allowed for patients with non-squamous carcinoma. Prescribing information must be followed and precautions have to be taken into consideration (e.g., patients having presented a serious hemorrhage or recent hemoptysis should not receive bevacizumab) |
-Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC). Se admiten los pacientes que han tenido metástasis cerebrales extirpadas quirúrgicamente o irradiadas y que no presentan enfermedad residual según el diagnóstico por imagen
-Mutaciones que activan el EGFR documentadas (si ya se han analizado)
-Antecedentes de otros procesos malignos, excepto:
?Carcinoma basocelular de piel.
?Neoplasia cervical intraepitelial.
?Otros cánceres tratados con resultado curativo sin indicios de enfermedad durante al menos 5 años
-Pacientes en tratamiento crónico con corticoides sistémicos u otros medicamentos inmunodepresores (p. ej., ciclosporina) durante al menos 4 semanas y que no se haya interrumpido 1 semana antes de iniciar el tratamiento del estudio (D1 del ciclo 1)
-Serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC); presencia en el suero de antígenos HBs.
-Pacientes con cualquier enfermedad subyacente que, según el criterio del médico encargado del tratamiento, podría agravarse por el tratamiento o que no esté controlada (p. ej., troponina o creatinina elevadas, diabetes no controlada)
-Pacientes sometidos a cirugía mayor o radioterapia durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (D1 del ciclo 1). Se admite la cirugía o radioterapia previa local paliativa o el intento de control local de la enfermedad
-Mujeres embarazadas en lactantes; la gestación se define como el estado posterior a la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmada por un análisis de hCG positivo (>5 mUI/ml)
-Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, SALVO QUE:
?su orientación sexual les impida el coito con un compañero varón;
?sus parejas se hayan esterilizado mediante vasectomía u otro medio;
?utilicen un método anticonceptivo muy eficaz (definido como uno que tenga una tasa de fallos inferior al 1 % anual cuando se utiliza siempre y de forma correcta, como anticonceptivos implantados, inyectables, orales combinados y determinados dispositivos intrauterinos [DIU]); la abstinencia periódica (métodos de calendario, ovulación, sinfotérmico, postovulación) no es aceptable
-Pacientes con un aloinjerto de órgano
-Alergia conocida al huevo o a la gentamicina
-Participación en un estudio clínico con un producto en investigación durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (D1 del ciclo 1).
-Pacientes incapaces de cumplir los requisitos del protocolo o que no estén dispuestos a cumplirlos
-Se admite el bevacizumab en pacientes con carcinoma no espinocelular. Hay que seguir las instrucciones de la ficha técnica y adoptar las medidas de cautela adecuadas (así, los pacientes que han sufrido una hemorragia grave o con hemoptisis reciente no deben recibir bevacizumab). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase IIb part: PFS (time from the date of randomization to the date of first documented tumor progression or death due to any cause, whichever occurs first)
Phase III part: OS (time from date of randomization to the date of death due to any cause) |
Fase IIb: Supervivencia sin progresión (SSP): tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra)
Fase III: Supervivencia global (SG): tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS: tumor progression evaluated by RECIST every 6 weeks from start of treatment until documented progression or for a period of 9 months after start of study treatment, whichever occurs first. Beyond 9 months of treatment, the evaluations will be performed every 12 weeks until documented progression
OS will be evaluated at the date of a subject's death due to any cause; patients will be followed for survival on a 3-monthly basis |
La respuesta tumoral se evaluará mediante los RECIST cada 6 semanas desde el inicio del tratamiento hasta progresión documentada o durante 9 meses después del inicio del tratamiento del estudio, lo que antes ocurra. Después de 9 meses de tratamiento, las evaluaciones se harán cada 12 semanas hasta la progresión documentada
SG será evaluada hasta el fallecimiento del paciente por cualquier causa; los pacientes tendran un seguimiento en cuanto a la supervivencia una vez al trimestre |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase IIb part:
- OS: defined in E.5.1
- ORR: proportion of patients whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST version 1.1
- DoR: time from the date of first documented response (CR or PR) to the date of first documented disease progression or death due to underlying cancer
- Safety: Incidence of AEs and serious adverse events (SAEs) assessed by the NCI CTCAE
Phase III part:
- PFS: defined in E.5.1
- ORR, DoR & safety: defined above
- QoL: questionnaire QLQC30-LC13-EORTC
Exploratory endpoints:
- Change in tumor size over time: tumor size is defined as the sum of the longest diameters for all target lesions as identified at baseline
- Efficacy and safety in subgroups of patients
- Peripheral blood parameters (Phase IIb only): cellular and humoral response, immunophenotyping of lymphocytes, inflammatory and immune cytokines and related proteins, transcriptomics and genomics
- Blood biomarkers with potential prognostic and/or predictive value on efficacy outcomes or biomarkers associated with TG4010 mechanism of action
- Viral dissemination (Phase IIb only): skin swabs analyses by qPCR |
Fase IIb: SG: definido en E.5.1. TRG: Proporción de pacientes cuya mejor respuesta global sea de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) según la versión 1.1. de los criterios RECIST. -DRG: desde la fecha de la primera respuesta documentada (RC o RP) hasta la fecha de la primera progresion de la enfermedad documentada o la muerte por el cáncer subyacente.- Seguridad: Incidencia de AAs y AAG según el grado de los CTCAE del NCI
Fase III: Por favor, véase protocolo en Castellano |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints:
- PFS and OS: see E.5.1.1
- ORR & DoR: see E.5.1.1
- Safety: evaluated throughout the study
- QoL: every 6 weeks starting on D1 of Cycle 1 until end of study treatment
The exploratory endpoints:
- Change in tumor size over time: same as for PFS; see E.5.1.1
- Peripheral blood parameters (Phase IIb only): at single time points and over time
- The exploratory end point relating to the identification of biomarkers with potential prognostic and/or predictive value on efficacy outcomes, or associated with TG4010 mechanism of action, may be conducted after patient participation has ended
- Viral dissemination: before and 6 hours after the first IMP injection and before IMP injections on Day 8, Day 15 and Day 22 |
| Objetivos secundarios:SSP y SG: ver E.5.1.1.TRG y DRG: ver E.5.1.1. Seguridad: evaluado durante el estudio- CdV: cada 6 semanas comenzando el día 1 del primer ciclo hasta el final del tratamiento.Objetivos exploratorios: El cambio del tamaño tumoral a lo largo del tiempo: igual que para PFS:ver E.5.1.1. Parámetros de la circulación periférica (sólo Fase IIb): en momentos determinados y a lo largo del tiempo. - El objetivo exploratorio relacionado con la identificación de biomarcadores sanguíneos con potencial pronóstico y/o predictivo de los resultados de eficacia o biomarcadores asociados con el mecanismo de acción de TG4010, podría llevarse a cabo tras la participación del paciente en el estudio.- Por favor, véase protocolo en Castellano |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will correspond to the primary completion date for final analysis i.e. the last date of death for the number of events required by the primary endpoint (Phase III; OS) to be reached. Beyond this date, still alive patients will be followed up. |
| El final del estudio corresponderá con la fecha de terminación principal para el análisis final. ej.: la última fecha de muerte segun el número de acontecimientos requeridos por el objetivo principal de valoración (Fase III; SG) a ser alcanzado. Mas allá de esta fecha, los pacientes serán objeto de seguimiento |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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