| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage IV non small cell lung cancer (NSCLC) |
| Tumore al polmone non a piccole cellule di stadio IV (NSCLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced non small cell lung cancer |
| Tumore avanzato al polmone non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025048 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025055 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Phase IIb part: Primary Objective: to prospectively validate the level of CD16+CD56+CD69+ lymphocytes, a phenotype of activated Natural Killer (aNK) cells as a predictive biomarker of TG4010’s activity by comparing Progression-Free Survival (PFS) between the TG4010 arm (TG4010 + first-line therapy) and the placebo arm (placebo + first-line therapy) in the two subgroups of patients according to their level of aNK cells before randomization (normal and high level of aNK cells). Phase III part: Primary Objective: to compare OS between the TG4010 arm and the placebo arm in the identified patient population based on the results of the phase IIb part of the study. |
| Parte di Fase IIb: Obiettivo primario: convalidare in modo prospettico il livello dei linfociti CD16+CD56+CD69+, un fenotipo di cellule natural killer attivate (aNK) come biomarcatore predittivo dell'attività di TG4010 confrontando la sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra il braccio TG4010 (TG4010 + terapia di prima linea) e il braccio placebo (placebo + terapia di prima linea) nei due sottogruppi di pazienti a seconda del loro livello di cellule aNK prima della randomizzazione (livello normale ed elevato di cellule aNK). Parte di Fase III: Obiettivo primario: confrontare la OS tra il braccio TG4010 e il braccio placebo nella popolazione di pazienti identificata in base ai risultati della parte di Fase IIb dello studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Phase IIb part: Secondary Objectives: -To compare the two treatment arms with respect to the following endpoints: •Overall Survival (OS) •Overall Response Rate (ORR) -To describe Duration of overall Response (DoR) in the two treatment arms -To evaluate and to compare the safety profiles of the two treatment arms Phase III part: Secondary Objectives: -To compare the two treatment arms with respect to the following endpoints: •PFS •ORR -To describe DoR in the two treatment arms -To evaluate and to compare the safety profiles of the two treatment arms -To evaluate the two treatment arms with respect to change in Quality of Life (QoL) Exploratory objectives: -To evaluate the effect of TG4010 on tumor size over time -To evaluate the efficacy and safety of TG4010 in subgroups of patients |
| Parte di Fase IIb: Obiettivi secondari: -Confrontare i due bracci di trattamento rispetto ai seguenti endpoint: •Sopravvivenza globale (OS) •Tasso di risposta complessiva (ORR) -Descrivere la durata della risposta complessiva (DoR) nei due bracci di trattamento -Valutare e confrontare i profili di sicurezza dei due bracci di trattamento Parte di Fase III: Obiettivi secondari: -Confrontare i due bracci di trattamento rispetto ai seguenti endpoint: •PFS •ORR -Descrivere la DoR nei due bracci di trattamento -Valutare e confrontare i profili di sicurezza dei due bracci di trattamento -Valutare i due bracci di trattamento rispetto al cambiamento nella qualità della vita (QoL) Obiettivi esplorativi: -Valutare l'effetto di TG4010 sulla dimensione del tumore nel corso del tempo -Valutare l'efficacia e la sicurezza di TG4010 nei sottogruppi di pazienti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Inclusion criteria: Patients must satisfy all of the following criteria for entry into the protocol: - Male or female patients, age > 18 years old - Histologically confirmed NSCLC (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, undifferentiated carcinoma or other) - Stage IV cancer according to TNM classification (7th edition – UICC, December 2009; includes tumor with malignant pleural or pericardial effusion - Tumor biopsy specimen with ≥ 50% of MUC1 expressing tumor cells determined by Immunohistochemistry (IHC) staining on fixed pathological material. Biopsy may come either from the primary tumor or from a metastasis. Cytological material is not accepted for this analysis - Patient's naïve to first-line therapy for the advanced stage of the disease. Previous neoadjuvant or adjuvant therapy is allowed for patients who successfully underwent complete radical surgery and if last treatment was administered more than 12 months prior to the start of the study treatment, i.e., D1 of Cycle 1. - At least one measurable lesion by CT scan or MRI based on RECIST version 1.1 (CT is preferred for the chest exam) - PS 0 or 1 on the ECOG scale (see APPENDIX 1) - Adequate hematological, hepatic, and renal function: • Hemoglobin >or= 10.0 g/dL • White Blood Cells (WBC) >or= 3.0x109/L including - Neutrophils >or= 1.5x109/L - Total lymphocytes count >or= 0.5x109/L • Platelets count >or= 100x109/L • Serum alkaline phosphatase <or= 5 x ULN (except in patients with documented bone or liver metastases) • Serum transaminases (alanine aminotransferase [ALT] and aspartate aminotransferase [AST]) <or= 2.5 x ULN in the absence of liver metastases and <or= 5 x ULN in case of liver metastases) • Glomerular Filtration Rate ≥60 mL/min (according to Modification of the Diet in Renal Disease (MDRD) formula or Cockroft & Gault formula) • Serum albumin ≥ 30 g/L - Effective contraception during the study period and for 3 months after the last study treatment administration (male and female patient) - Written informed consent - For Phase III part: additional inclusion criterion for the level of aNK cells may be added according to the results observed in Phase IIb part. |
| Criteri di inclusione: Per entrare nel protocollo, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri: - Pazienti di sesso maschile o femminile di età > 18 anni - Conferma istologica di NSCLC (adenocarcinoma, carcinoma squamocellulare, carcinoma a grandi cellule, carcinoma indifferenziato o altro) - Il cancro allo stadio IV secondo la classificazione TNM (7a edizione – UICC, Dicembre 2009; include tumori con versamento pleurico o pericardico maligno (vedere ) - Campione bioptico tumorale con ≥ 50% di cellule tumorali che esprimono MUC1 con determinazione tramite colorazione immunoistochimica (IHC) su materiale patologico fissato. La biopsia può essere eseguita sia sul tumore primario che su metastasi. Il materiale citologico non è accettato per questa analisi - Pazienti che non sono stati precedentemente sottoposti a terapia di prima linea per lo stadio avanzato della malattia. La precedente terapia neoadiuvante o adiuvante è consentita per i pazienti che hanno superato con successo un intervento chirurgico radicale completo e se l'ultimo trattamento è stato somministrato oltre 12 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio, cioè G1 del Ciclo 1. - Almeno una lesione misurabile tramite TAC o RM in base a RECIST versione 1.1 (per l'esame del torace è preferibile la TAC) - PS 0 o 1 sulla scala ECOG (vedere Errore. L'origine riferimento non è stata trovata.) - Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale: • Emoglobina ≥10,0 g/dl • Leucociti (WBC) ≥3,0x109/L comprendenti - Neutrofili ≥1,5x109/L - Conta linfocitaria totale ≥0,5x109/L • Conta delle piastrine ≥100x109/L • Fosfatasi alcalina sierica <or=5 x ULN (tranne nei pazienti con metastasi ossee o epatiche documentate) • Transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST]) <or=2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche e <or=5 x ULN in presenza di metastasi epatiche) • Velocità di filtrazione glomerulare ≥60 mL/min (secondo la formula di modifica della dieta in presenza di disfunzioni renali (MDRD) o la formula di Cockroft-Gault) • Albumina serica ≥30 g/L - Metodo anticoncezionale efficace durante il periodo dello studio e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultimo trattamento dello studio (pazienti di sesso maschile e femminile) - Consenso informato scritto - Per la parte di Fase III: un ulteriore criterio di inclusione per il livello di cellule aNK può essere aggiunto in base ai risultati osservati nella parte di Fase IIb. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Exclusion criteria: Patients will be excluded from the study for any of the following reasons: - Patients having Central Nervous System (CNS) metastases. Patients who have had brain metastases surgically removed or irradiated with no residual disease confirmed by imaging are allowed - Documented EGFR activating mutations (if already tested) - Prior history of other malignancy except: • Basal cell carcinoma of the skin • Cervical intra epithelial neoplasia • Other cancer curatively treated with no evidence of disease for at least 5 years - Patients under chronic treatment with systemic corticoids or other immunosuppressive drugs (e.g., cyclosporine) for a period of at least 4 weeks and whose treatment was not stopped 1 week prior to the start of the study treatment (i.e., D1 of Cycle 1) - Positive serology for Human Immunodeficiency Virus (HIV) or Hepatitis C Virus (HCV); presence in the serum of the antigens HBs - Patient with any underlying medical condition that the treating physician considers might be aggravated by treatment or which is not controlled (e.g., elevated troponin or creatinine, uncontrolled diabetes) - Patient with major surgery or radiotherapy within 4 weeks prior to the start of the study treatment (i.e., D1 of Cycle 1). Prior surgery or radiation therapy aimed at local palliation or attempted local disease control is permitted - Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test (> 5 mIU/mL) - Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, UNLESS they are: • women whose sexual orientation precludes intercourse with a male partner • women whose partners have been sterilized by vasectomy or other means • using a highly effective method of birth control (i.e. one that results in a less than 1% per year failure rate when used consistently and correctly, such as implants, injectables, combined oral contraceptives, and some intrauterine devices [IUDs]; periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) is not acceptable) - Patient with an organ allograft - Known allergy to eggs or gentamicin - Participation in a clinical study with an investigational product within 4 weeks prior to the start of the study treatment (i.e., D1 of Cycle 1) - Patient unable or unwilling to comply with the protocol requirements - Bevacizumab will be allowed for patients with non-squamous carcinoma. Prescribing information must be followed and precautions have to be taken into consideration (e.g., patients having presented a serious hemorrhage or recent hemoptysis should not receive bevacizumab). |
| Criteri di esclusione: I pazienti saranno esclusi dallo studio per uno qualsiasi dei seguenti motivi: - Pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC). Sono ammessi i pazienti con metastasi cerebrali asportate chirurgicamente o irradiate senza malattia residua confermata per immagini - Mutazioni attivanti dell'EGFR documentate (se già testate) - Precedente anamnesi di altra neoplasia maligna ad eccezione di: • Carcinoma basocellulare della cute • Neoplasia intraepiteliale cervicale • Altro tipo di cancro adeguatamente trattato senza evidenza di malattia per almeno 5 anni - Pazienti soggetti a trattamento cronico con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressivi (ad es. ciclosporina) per un periodo di almeno 4 settimane e il cui trattamento non sia stato interrotto 1 settimana prima dell'inizio del trattamento dello studio (cioè G1 del Ciclo 1) - Risultato sierologico positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o dell'epatite C; presenza di antigeni HB nel siero - Pazienti affetti da qualunque condizione medica di base che il medico curante ritenga possa essere aggravata dal trattamento o che non sia controllata (ad es. troponina o creatinina elevata, diabete non controllato) - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico importante o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento dello studio (cioè G1 del Ciclo 1). Sono ammessi pazienti sottoposti a precedente intervento chirurgico o radioterapia come palliativo locale o tentativo di controllo locale della malattia - Donne in gravidanza o che allattano al seno; per gravidanza si intende lo stato in cui si trova una donna dal concepimento fino al termine della gestazione, confermato da test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL) - Donne in età fertile, cioè tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, A MENO CHE non siano: • donne il cui orientamento sessuale precluda rapporti con partner di sesso maschile • donne i cui partner siano stati sterilizzati tramite vasectomia o altri mezzi • donne che utilizzano un metodo anticoncezionale altamente efficace (cioè un metodo che presenti un tasso di errore inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo continuo e corretto, come ad esempio contraccettivi impiantabili, iniettabili, orali combinati e alcuni dispositivi intrauterini [IUD]; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, post-ovulazione) non è accettabile) - Pazienti con allotrapianto di organo - Allergia nota a uova o gentamicina - Partecipazione ad uno studio clinico con un prodotto sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento dello studio (cioè G1 del Ciclo 1) - Paziente non disponibile o incapace a conformarsi ai requisiti del protocollo - La somministrazione di Bevacizumab è consentita ai pazienti con carcinoma non squamocellulare È necessario seguire le indicazioni di prescrizione e prendere in considerazione le precauzioni (ad es. pazienti che hanno mostrato grave emorragia o recente emottisi non devono ricevere il bevacizumab). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Phase IIb part: PFS (time from the date of randomization to the date of first documented tumor progression or death due to any cause, whichever occurs first) Phase III part: OS (time from date of randomization to the date of death due to any cause) |
| Parte di fase IIb:- Sopravvivenza libera da progressione (PFS): periodo di tempo tra la data di randomizzazione e la data della prima documentazione di progressione del tumore o la data del decesso per qualunque motivo, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Parte di fase III:- Sopravvivenza globale (OS): periodo dalla data di randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS: tumor progression evaluated by RECIST every 6 weeks from start of treatment until documented progression or for a period of 9 months after start of study treatment, whichever occurs first. Beyond 9 months of treatment, the evaluations will be performed every 12 weeks until documented progression OS will be evaluated at the date of a subject's death due to any cause; patients will be followed for survival on a 3-monthly basis |
| PFS: la progressione del tumore verrà valutata secondo il recist ogni 6 settimane dall'inizio del trattamento fino a progressione documentata o per un periodo di 9 mesi dopo l'inizio del trattamento dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Trascorsi i 9 mesi del trattamento, le valutazioni verranno eseguite ogni 12 settimane fino a progressione documentata.OS sarà valutata alla data della morte del soggetto dovuta a qualsivoglia causa; i pazienti verranno seguiti per la sopravvivenza su base trimestrale. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Phase IIb part: - OS: defined in E.5.1 - ORR: proportion of patients whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST version 1.1 - DoR: time from the date of first documented response (CR or PR) to the date of first documented disease progression or death due to underlying cancer - Safety: Incidence of AEs and serious adverse events (SAEs) assessed by the NCI CTCAE Phase III part: - PFS: defined in E.5.1 - ORR, DoR & safety: defined above - QoL Exploratory endpoints: - Change in tumor size over time: tumor size is defined as the sum of the longest diameters for all target lesions as identified at baseline - Efficacy and safety in subgroups of patients - Peripheral blood parameters (Phase IIb only): cellular and humoral response, immunophenotyping of lymphocytes, inflammatory and immune cytokines and related proteins, transcriptomics and genomics - Blood biomarkers with potential prognostic and/or predictive value on efficacy outcomes or biomarkers associated with TG4010 mechanism of action - Viral dissemination (Phase IIb only): skin swabs analyses by qPCR |
| Parte di fase IIb: - Sopravvivenza globale (OS): periodo dalla data di randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa. Se un paziente è vivo alla data di cut-off per l'analisi, la sopravvivenza sarà ''censurata'' alla data dell'ultimo contatto. - Tasso di risposta complessiva (ORR): percentuale di pazienti la cui risposta globale migliore è CR o PR secondo il RECIST versione 1.1. - Durata della risposta complessiva (DoR): si applica solo ai pazienti la cui risposta globale migliore è CR o PR. La data di inizio è la data della prima risposta documentata (CR o PR), mentre la data finale è la data della prima documentazione di progressione della malattia o la data del decesso a causa di un cancro di base. - Sicurezza: valutata dal NCI CTCAE (versione 4.03). Verrà riportata l'incidenza di EA e SAE. Parte di fase III:l'OS sarà l'endpoint primario. Sopravvivenza libera da progressione, ORR, DoR, sicurezza e qualità di vita Endpoint esplorativi: -Variazione relativa rispetto al basale nella dimensione del tumore nel corso del tempo. La dimensione del tumore è definita come la somma dei diametri maggiori di tutte le lesioni target, identificate al basale. -Le variazioni della dimensione del tumore nel corso del tempo, l'efficacia e la sicurezza nei sottogruppi di pazienti -Solo Fase IIb: verranno prelevati campioni di sangue per osservare e descrivere gli effetti di TG4010 in riferimento al braccio di controllo sui seguenti parametri di sangue periferico in singoli momenti e nel corso del tempo: •Risposta cellulare e umorale (tipizzazione HLA necessaria) •Immunofenotipizzazione linfocitaria (compresi i livelli di cellule aNK) •Citochine infiammatorie e immunitarie e proteine correlate •Marcatori tumorali •Trascrittomica •Genomica (opzionale) -Fase IIb e Fase III: Consentire l'identificazione o la convalida dei biomarcatori ematici o ''profili'' di biomarcatori con potenziale valore prognostico e/o predittivo sugli esiti di efficacia o biomarcatori associati al meccanismo di azione di TG4010 (RNA estratto, PBMC e plasma). -Disseminazione virale (solo fase IIb):analisi su tamponi della pelle tramite PCR |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints: - PFS and OS - ORR & DoR - Safety: evaluated throughout the study - QoL: every 6 weeks starting on D1 of Cycle 1 until end of study treatment The exploratory endpoints: - Change in tumor size over time: same as for PFS; - Peripheral blood parameters (Phase IIb only): at single time points and over time - The exploratory end point relating to the identification of biomarkers with potential prognostic and/or predictive value on efficacy outcomes, or associated with TG4010 mechanism of action, may be conducted after patient participation has ended - Viral dissemination: before and 6 hours after the first IMP injection and before IMP injections on Day 8, Day 15 and Day 22 |
| Endpoint secondari: -PFS e OS -ORR e DoR -Sicurezza:valutata attraverso lo studio -QoL: ogni 6 settimane partendo da Ciclo 1 giorno1 fino alla fine del trattamento Endpoint esplorativi: -Cambiamento nella misura del tumore: come per PFS -parametri di sangue periferico (biomarcatori ematici) in singoli momenti e nel corso del tempo -l'identificazione dei biomarcatori ematici o ''profili'' di biomarcatori con potenziale valore prognostico e/o predittivo sugli esiti di efficacia o biomarcatori associati al meccanismo di azione di TG4010 -Disseminazione virale (solo Fase IIb) - I campioni prelevati con tampone nel primo sito di iniezione dell'IMP verranno raccolti prima (controllo negativo) e 6 ore dopo la prima iniezione IMP e in momenti successivi: G8 e G15 e G22 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| India |
| Israel |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Thailand |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study will correspond to the primary completion date for
final analysis i.e. the last date of death for the number of events
required by the primary endpoint (Phase III; OS) to be reached. |
| La fine dello studio corrisponderà con la data di completamento primario per le analisi finali, cioè:l'ultima data di morte per il numero di eventi richiesti dal raggiungimento dell'endpoint primario (fase III; OS). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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