E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heterozygous familial hypercholesterolemia |
Ετερόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Heterozygous familial hypercholesterolemia |
Ετερόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057079 |
E.1.2 | Term | Heterozygous familial hypercholesterolemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Determine whether mipomersen (ISIS 301012) significantly reduces atherogenic lipid levels in patients with severe heterozygous familial hypercholesterolemia (severe HeFH), defined as low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels ≥200 mg/dL plus the presence of coronary heart disease (CHD)/risk equivalents or LDL-C levels ≥300 mg/dL regardless of the presence of CHD/risk equivalents (referred to as Cohort 1) compared to placebo. Two different mipomersen dosing regimens will be studied: subcutaneous (SC) mipomersen 200 mg once weekly versus placebo, and SC mipomersen 70 mg thrice weekly versus placebo. |
Ο κύριος στόχος αυτής της μελέτης είναι να καθοριστεί εάν η μιπομερσένη (ISIS 301012) μειώνει σημαντικά τα επίπεδα των αθηρογόνων λιπιδίων σε ασθενείς με σοβαρή ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (σοβαρή HeFH), η οποία ορίζεται ως επίπεδα χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C) ≥200 mg/dL με ταυτόχρονη παρουσία στεφανιαίας νόσου (ΣΝ)/ ισοδύναμου κινδύνου ή επίπεδα LDL-C ≥300 mg/dL, ανεξάρτητα από την παρουσία στεφανιαίας νόσου/ ισοδύναμου κινδύνου (οι οποίοι αναφέρονται ως Κοόρτη 1) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Θα διερευνηθούν δύο διαφορετικά δοσολογικά σχήματα με μιπομερσένη: υποδόρια (SC) χορηγούμενη μιπομερσένη 200 mg μία φορά εβδομα¬διαίως έναντι εικονικού φαρμάκου και SC μιπομερσένη 70 mg τρεις φορές εβδομαδιαίως έναντι εικονικού φαρμάκου. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Determine whether there are qualitative differences between the safety profiles of the 2 dosing regimens and placebo in Cohort 1, patients with HeFH with LDL-C levels ≥160 mg/dL and <200 mg/dL plus the presence of CHD/risk equivalents (referred to as Cohort 2), and the overall study population (comprising patients in both Cohort 1 and Cohort 2)
- Determine whether there are qualitative differences between the tolerability of the 2 dosing regimens and placebo in Cohort 1, Cohort 2, and the overall study population
-Further characterize the pharmacokinetics (PK) of the 2 dosing regimens in Cohort 1, Cohort 2, and the overall study population
- Determine whether the 2 mipomersen dosing regimens significantly reduce atherogenic lipid levels in Cohort 2 compared to placebo
|
Να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν ποιοτικές διαφορές μεταξύ των προφίλ ασφάλειας των 2 δοσολογικών σχημάτων και του εικονικού φαρμάκου στην Κοόρτη 1, σε ασθενείς με HeFH με επίπεδα LDL-C ≥160 mg/dL και <200 mg/dL με ταυτόχρονη παρουσία ΣΝ/ ισοδύναμου κινδύνου (που αναφέρονται ως Κοόρτη 2) και στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης (που αποτελείται από τους ασθενείς της Κοόρτης 1 και της Κοόρτης 2)
-Να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν ποιοτικές διαφορές μεταξύ της ανεκτικότητας των 2 δοσολογικών σχημάτων και του εικονικού φαρμάκου στην Κοόρτη 1, την Κοόρτη 2 και τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης
-Να χαρακτηριστεί περαιτέρω η φαρμακοκινητική (PK) των 2 δοσολογικών σχημάτων στην Κοόρτη 1, την Κοόρτη 2 και τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
- Να προσδιοριστεί εάν τα 2 δοσολογικά σχήματα με μιπομερσένη μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα των αθηρογόνων λιπιδίων στην Κοόρτη 2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis of severe hypercholesterolemia (LDL-C ≥300 mg/dL (7.77 mmol/L) or LDL-C ≥ 200 mg/dL (5.18 mmol/L) and documented coronary heart disease (CHD) or CHD risk equivalent or diagnosis of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and LDL-C ≥160 mg/dL (4.14 mmol/L) and <200 mg/dL (5.18 mmol/L))
On stable, maximally tolerated, statin therapy for at least 12 weeks or if statin intolerant, on at least 1 medication from another class of hypolipidemic agents (i.e., bile acid sequestrants, niacin/nicotinic acid, cholesterol absorption inhibitors, fibrates).
On stable, low fat diet for 12 weeks
Body mass index (BMI) ≤40 kg/m2 and stable weight for 6 weeks
|
Διάγνωση σοβαρής υπερχοληστερολαιμίας (LDL-C ≥300 mg/dL (7,77 mmol/L) ή LDL-C ≥200 mg/dL (5,18 mmol/L) και τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο (ΣΝ) ή ισοδύναμους κινδύνους με τη ΣΝ ή διάγνωση Ετερόζυγης Οικογενούς Υπερχοληστερολαιμίας και LDL-C ≥160 mg/dL (4,14 mmol/L) και <200 mg/dL (5,18 mmol/L).
Ασθενείς σε σταθερή μέγιστη ανεκτή θεραπεία με στατίνη για τουλάχιστον 12 εβδομάδες ή εάν υπάρχει δυσανεξία στη στατίνη ασθενείς σε θεραπεία με τουλάχιστον ένα φάρμακο άλλης κατηγορίας υπολιπιδαιμικών παραγόντων ( π.χ. δεσμευτικά των χολικών οξέων, νιασίνη/νικοτινικό οξύ, αναστολείς απορρόφησης της χοληστερόλης/ φιμπράτες)
Σε σταθερή χαμηλή σε λίπη δίαιτα για 12 εβδομάδες
Με Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI) ≤40 κg/m2 και σταθερό βάρος για 6 εβδομάδες
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Significant health problems in the recent past including heart attack, stroke, coronary syndrome, unstable angina, heart failure, significant arrhythmia, hypertension, blood disorders, liver disease, cancer, digestive disorders, Type I diabetes, or uncontrolled Type II diabetes
Apheresis within 3 months prior to Screening or expected to start apheresis during the treatment phase
|
Σημαντικά προβλήματα υγείας στο πρόσφατο παρελθόν στα οποία περιλαμβάνονται έμφραγμα, εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαίο σύνδρομο, ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια, σημαντική αρρυθμία, υπέρταση, αιματολογικές διαταραχές, ηπατική νόσο, καρκίνο, πεπτικές διαταραχές, διαβήτη τύπου 1 ή μη ρυθμισμένο διαβήτη τύπου 2
Αφαίρεση LDL εντός 3 μηνών από την προκαταρκτική αξιολόγηση ή αναμένεται να ξεκινήσει τη διαδικασία της αφαίρεσης LDL κατά τη φάση της θεραπείας.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Percent change from Baseline in low-density lipoprotein cholesterol in Cohort 1 |
H ποσοστιαία μεταβολή από την Έναρξη μέχρι το κύριο χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας (ΡΕΤ) για τις ακόλουθες παραμέτρους, κοόρτες και επίπεδα δόσης:
1.LDL-C, 200 mg μία φορά την εβδομάδα προς το εικονικό φάρμακο μία φορά την εβδομάδα στην Κοόρτη 1
2.LDL-C, 70 mg τρεις φορές την εβδομάδα προς το εικονικό φάρμακο τρεις φορές την εβδομάδα στην Κοόρτη 1
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline to Week 60 |
Από την Έναρξη μέχρι την Εβδομάδα 60 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Percent change from Baseline in Apolipoprotein
Percent change from Baseline in Lipoprotein a
Percent change from Baseline in low-density lipoprotein cholesterol in Cohort 2
Number of Participants with Adverse Events
Number of Participants with injection site reactions
Blood plasma concentration of Mipomersen |
Ποσοστιαία μεταβολή της Απολιποπρωτεΐνης από την επίσκεψη έναρξης
Ποσοστιαία μεταβολή της Λιποπρωτεΐνης α από την επίσκεψη έναρξης
Ποσοστιαία μεταβολή χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης στην κοόρτη 2 από την επίσκεψη έναρξης
Αριθμός των συμμετεχόντων με Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Αριθμός των συμμετεχόντων με αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος του Mipomersen
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Percent change from Baseline in Apolipoprotein : Baseline to Week 60
Percent change from Baseline in Lipoprotein a : Baseline to Week 60
Percent change from Baseline in low-density lipoprotein cholesterol in Cohort 2 : Baseline to Week 60
Number of Participants with Adverse Events : 60 weeks
Number of Participants with injection site reactions : 60 weeks
Blood plasma concentration of Mipomersen : Pre-dose and at 2, 4, 6, 24, 48 and 72 hours post-dose at Weeks 1, 30, 38, 50 and 60.
|
Ποσοστιαία μεταβολή της Απολιποπρωτεΐνης από την επίσκεψη έναρξης: από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 60
Ποσοστιαία μεταβολή της Λιποπρωτεΐνης α από την έναρξη από την επίσκεψη έναρξης: από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 60
Ποσοστιαία μεταβολή χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης στην κοόρτη 2 από την επίσκεψη έναρξης: από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 60
Αριθμός των συμμετεχόντων με Ανεπιθύμητες Ενέργειες: 60 εβδομάδες
Αριθμός των συμμετεχόντων με αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης: 60 εβδομάδες
Συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος του Mipomersen: πριν τη χορήγηση της δόσης και στις 2,4 και 6, 48 και 72 ώρες μετά τη δόση στις εβδομάδες 1, 30, 38, 50, 60
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Croatia |
Hong Kong |
India |
Israel |
Malaysia |
New Zealand |
Norway |
Russian Federation |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last visit of the last subject |
Τελευταία Επίσκεψη του τελευαταίου ασθενή |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |