Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study followed by an Open-Label continuation Period to Assess the Safety and Efficacy of Two Different Regimens of Mipomersen in Patients with Familial Hypercholesterolemia and Inadequately Controlled Low-Density-Lipoprotein Cholesterol
Summary
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EudraCT number |
2011-001480-42 |
Trial protocol |
ES SE BE GB FR HU DE CZ GR IT PL SK NL DK |
Global end of trial date |
16 Feb 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Jul 2019
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First version publication date |
18 Jul 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MIPO3801011
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01475825 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Sanofi: EFC12875 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Genzyme Corporation
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Sponsor organisation address |
500 Kendall Street, Cambridge, MA, United States, 02142
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Public contact |
Sanofi aventis recherche & développement, Trial Transparency Team, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Sanofi aventis recherche & développement, Trial Transparency Team, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Apr 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Feb 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether mipomersen (ISIS 301012) significantly reduces atherogenic lipid levels in subjects with severe heterozygous familial hypercholesterolemia (severe HeFH), defined as low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels ≥200 mg/dL plus the presence of coronary heart disease (CHD)/risk equivalents or LDL-C levels ≥300 mg/dL regardless of the presence of CHD/risk equivalents (referred to as Cohort 1) compared to placebo. Two different mipomersen dosing regimens will be studied: subcutaneous (SC) mipomersen 200 mg once weekly versus placebo, and SC mipomersen 70 mg thrice weekly versus placebo.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency. Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Dec 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 36
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Worldwide total number of subjects |
310
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EEA total number of subjects |
117
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
260
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From 65 to 84 years |
50
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study was conducted from 15 Dec 2011 to 16 Feb 2016. Out of 310 randomized subjects, 201 were in Cohort 1 and 109 in Cohort 2. One subject in the Cohort 1/Regimen B/Placebo group was randomized but not treated, hence not considered in safety population. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
During the 4-week Screening period, subjects were evaluated for inclusion in the study, and assigned to 1 of 2 cohorts. One subject in Cohort 1/Regimen B/ placebo group was randomized and completed some of the screening procedures (laboratory tests and imaging evaluations) into the study but withdrew prior to receiving treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
BTP/BTP Follow up & OLC, except OLC FU (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received once weekly subcutaneous (SC) injections of mipomersen sodium 200 milligrams (mg) during the 60-week Blinded Treatment Period (BTP). Subjects who chose to participate in the open label continuation (OLC) received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety Follow-up (FU) Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Mipomersen Sodium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Mipomersen Sodium 200 mg injection once weekly during the double-blind treatment period followed by same treatment in open label period in Regimen A.
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Arm title
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Regimen A: Placebo, Once Weekly | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo injection once weekly during the double blind treatment period in Regimen A.
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Investigational medicinal product name |
Mipomersen Sodium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Mipomersen Sodium 200 mg injection once weekly during the open label period in Regimen A.
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Arm title
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Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Mipomersen Sodium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Mipomersen Sodium 70 mg injections thrice weekly during the double blind treatment period followed by same treatment in open label period in Regimen B.
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Arm title
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Regimen B: Placebo, Thrice Weekly | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Placebo injection thrice weekly during the double blind treatment period in Regimen B.
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Investigational medicinal product name |
Mipomersen Sodium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Mipomersen Sodium 70 mg injections thrice weekly during the open label period in Regimen B.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Subject disposition has been reported for the treated subjects. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly
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Reporting group description |
Subjects received once weekly subcutaneous (SC) injections of mipomersen sodium 200 milligrams (mg) during the 60-week Blinded Treatment Period (BTP). Subjects who chose to participate in the open label continuation (OLC) received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety Follow-up (FU) Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regimen A: Placebo, Once Weekly
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Reporting group description |
Subjects received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Reporting group description |
Subjects received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regimen B: Placebo, Thrice Weekly
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Reporting group description |
Subjects received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received once weekly SC injections of mipomersen sodium 200 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen A: Placebo, Once Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week Blinded Treatment Period, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen B: Placebo, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week BTP, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received once weekly SC injections of mipomersen sodium 200 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen A: Placebo, Once Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week Blinded Treatment Period, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen B: Placebo, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week Blinded Treatment Period, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly
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Reporting group description |
Subjects received once weekly subcutaneous (SC) injections of mipomersen sodium 200 milligrams (mg) during the 60-week Blinded Treatment Period (BTP). Subjects who chose to participate in the open label continuation (OLC) received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety Follow-up (FU) Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||
Reporting group title |
Regimen A: Placebo, Once Weekly
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Reporting group description |
Subjects received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||
Reporting group title |
Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Reporting group description |
Subjects received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||
Reporting group title |
Regimen B: Placebo, Thrice Weekly
|
||
Reporting group description |
Subjects received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. | ||
Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received once weekly SC injections of mipomersen sodium 200 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen A: Placebo, Once Weekly
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week Blinded Treatment Period, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 1: Regimen B: Placebo, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 1, who received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week BTP, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received once weekly SC injections of mipomersen sodium 200 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen A: Placebo, Once Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week Blinded Treatment Period, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week Blinded Treatment Period, continued the dosing regimen during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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Subject analysis set title |
Cohort 2: Regimen B: Placebo, Thrice Weekly
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in Cohort 2, who received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week Blinded Treatment Period, received the same full dose regimen of mipomersen (per their assigned regimen during the BTP) during the 26-week Open-Label Continuation Period, and then entered the 24-week post-treatment safety FU period.
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End point title |
Percent Change From Baseline To Primary Efficacy Time Point (PET) In LDL-C In Cohort 1 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The percent change from baseline to PET in LDL-C was measured in Cohort 1, which included subjects with severe heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH). Severe HeFH was defined as LDL-C levels ≥200 mg/deciliter (dL) plus the presence of coronary heart disease (CHD)/risk equivalents or LDL-C levels ≥300 mg/dL regardless of the presence of CHD/risk equivalents. The full analysis set for Cohort 1 included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug in Cohort 1 (mipomersen
or placebo), had a valid baseline LDL-C measurement, and had at least 1 post-baseline LDL-C measurement.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline and Week 61
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of percent changes between active treatment and placebo is performed using a mixed model for repeated measured (MMRM) with terms for baseline LDL-C, geographic region, gender, and statin use, treatment group, study visit, and study visit by treatment group interaction. The visits used in the model include Weeks 5, 17, 30, 42, 55 and 61. An unstructured variance-covariance structure was used to model within-subject errors.
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Comparison groups |
Cohort 1: Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly v Cohort 1: Regimen A: Placebo, Once Weekly
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Number of subjects included in analysis |
101
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least squares mean difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-20.4
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-33.8 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-7 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
6.697
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The comparison of percent changes between active treatment and placebo is performed using a MMRM with terms for baseline LDL-C, geographic region, gender, and statin use, treatment group, study visit, and study visit by treatment group interaction. The visits used in the model include Weeks 5, 17, 30, 42, 55 and 61. An unstructured variance-covariance structure was used to model within-subject errors.
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Comparison groups |
Cohort 1: Regimen B: Placebo, Thrice Weekly v Cohort 1: Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Number of subjects included in analysis |
99
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.058 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least squares mean difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-12.34
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-25.09 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.41 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
6.406
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End point title |
Percent Change From Baseline To Primary Efficacy Time Point (PET) In LDL-C In Cohort 2 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The percent change from baseline to PET in LDL-C was measured in Cohort 2, which included participants with HeFH with LDL-C levels ≥160 mg/dL and <200 mg/dL, plus the presence of CHD/risk equivalents. The full analysis set included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug (mipomersen or placebo), had a valid baseline LDL-C measurement, and had at least 1 post-baseline LDL-C measurement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, PET (up to 60 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline To Primary Efficacy Time Point (PET) In Apolipoprotein B (Apo B) In Cohort 1 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The percent change from baseline to PET in Apo B was measured in subjects in Cohort 1 with HeFH during the
Blinded Treatment Period. The full analysis set included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug (mipomersen or placebo), had a valid baseline LDL-C measurement, and had at least 1 post-baseline LDL-C measurement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 61
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline To Primary Efficacy Time Point (PET) In Apolipoprotein B (Apo B) In Cohort 2 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The percent change from baseline to PET in Apo B was measured in subjects in Cohort 2 with HeFH during the Blinded Treatment Period. The full analysis set included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug (mipomersen or placebo), had a valid baseline LDL-C measurement, and had at least 1 post-baseline LDL-C measurement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 61
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline To Primary Efficacy Time Point (PET) in Lipoprotein (a) In Cohort 1 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The percent change from baseline to PET in Lipoprotein A1 was measured in subjects in Cohort 1 with HeFH during
the Blinded Treatment Period. The full analysis set included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug (mipomersen or placebo), had a valid baseline LDL-C measurement, and had at least 1 post-baseline LDL-C measurement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 61
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline To Primary Efficacy Time Point (PET) in Lipoprotein (a) In Cohort 2 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The percent change from baseline to PET in Lipoprotein A1 was measured in subjects in Cohort 2 with HeFH during
the Blinded Treatment Period. The full analysis set included all randomized subjects who took at least 1 dose of study drug (mipomersen or placebo), had a valid baseline LDL-C measurement, and had at least 1 post-baseline LDL-C measurement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 61
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were monitored from the time of the administration of the subject's first dose of study drug (mipomersen or placebo) through the subject's last visit of the Post-Treatment Period, up to Week 110.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were collected for all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug (mipomersen or placebo). There were 4 deaths occurred during the study of which one death occurred during OLC follow up.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Regimen A: Placebo, Once Weekly
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Reporting group description |
Subjects received once weekly SC injections of Placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. One death occurred during BTP follow up. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regimen A: Mipomersen, 200 mg, Once Weekly
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Reporting group description |
Subjects received once weekly SC injections of mipomersen sodium 200 mg during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. One death occurred during BTP and the other one occurred during OLC follow up period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regimen B: Placebo, Thrice Weekly
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Reporting group description |
Subjects received thrice weekly SC injections of placebo during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post- treatment safety FU Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regimen B: Mipomersen, 70 mg, Thrice Weekly
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Reporting group description |
Subjects received thrice weekly SC injections of mipomersen sodium 70 mg during the 60-week BTP. Subjects who chose to participate in the OLC received during 26 weeks the same full dose regimen of mipomersen per their assigned regimen during the BTP. A 24-week post-treatment safety FU Period was conducted during which subjects, including those who discontinued prematurely and received ≥1 dose of investigational product, were asked to complete 2 post-treatment visits. Subjects who chose not to participate in the OLC continued directly into the post-treatment safety FU Period. One death occurred during BTP follow up. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Jan 2016 |
Following amendments were made: 1) OLC period was introduced. Subjects who completed BTP prior to implementation of amendment 2 and had been followed <=8 weeks during the safety follow-up period were allowed to restart dosing immediately. Subjects who had completed the BTP and had been followed for >=8 weeks during the safety follow up period were allowed to restart dosing after a 1-week evaluation period if the results were acceptable.
2) An Independent Cardiovascular Adjudication Committee was established to apply uniform criteria for the evaluation of prospectively defined major adverse cardiac events. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |