| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable, metastatic or recurrent gastrointestinal stromal tumor (GIST) |
| Tumore stromale gastrointestinale (GIST) non resecabile, metastatico o recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific type of cancer arising along the gastrointestinal tract |
| Particolare tipo di cancro del tratto gastrointestinale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062427 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumor activity of Dovitinib (TKI258) in terms of disease control rate (DCR): CR+PR+SD, at 12 weeks in adult patients with documented disease progression while on therapy with imatinib for unresectable and/or metastatic GIST, recurrent GIST on adjuvant imatinib or within the first 3 months after discontinuation of adjuvant imatinib or, unresectable and/or metastatic GIST intolerant to imatinib |
| Valutare l’attivita` antitumorale di dovitinib (TKI258) in termini di tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate – DCR) secondo i criteri RECIST (versione 1.1): CR + PR + SD, (a 12 settimane) in pazienti con documentata progressione di malattia durante la terapia con imatinib per GIST non resecabile e/o metastatico, GIST recidivante in terapia adiuvante con imatinib o nei primi 3 mesi dopo l’interruzione della terapia adiuvante con imatinib e/o GIST non resecabile e/o metastatico intolleranti ad imatinib. Il tasso di controllo della malattia verra` determinato mediante valutazione radiologica locale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives: to assess - Progression-free survival (PFS) - Time to treatment failure (TTF) - Duration of response or stable disease - Time to progression (TTP) - Overall response rate (ORR) - Overall survival (OS) - Safety and tolerability of Dovitinib (TKI258) |
| - Sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival- PFS)- Tempo al fallimento del trattamento (Time to Treatment Failure- TTF)- Durata della risposta o della malattia stabile- Tempo alla progressione (Time to Progression- TTP)- Tasso di risposta globale (Overall Response Rate- ORR)- Sopravvivenza globale (Overall Survival- OS)- Sicurezza e tollerabilita' di dovitinib (TKI258) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| - Male or female patients ≥ 18 years of age - Histologically confirmed GIST of any anatomical location, which is 1) unresectable and/ or metastatic with documented disease progression while on therapy with imatinib; or 2) surgically removed localized GIST, recurrent on adjuvant imatinib or recurrent within the first 3 months after discontinuation of adjuvant imatinib; or 3) patients with unresectable and/or metastatic GIST intolerant to imatinib - Positive immunohistochemical staining for c-KIT (CD117) or negative staining for KIT, but with either positive staining for DOG1 or an identified mutation on KIT or PDGFRA genes; - Documented disease progression according to RECIST (version 1.1) on prior therapy with imatinib at a dose of at least 400mg/day or patients with unresectable and/or metastatic GIST who are intolerant to imatinib; - At least one measurable GIST lesion according to RECIST (version 1.1). - A performance status of 0, 1 or 2 according to ECOG - Recovery from Grade 2 to 4 toxicity related to prior imatinib assessed according to NCI-CTCAE v.4.0 - Adequate bone marrow function - Adequate liver function - Adequate renal function Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
| - Pazienti di sesso maschile o femminile di eta` ≥ 18 anni - GIST di qualsiasi sede anatomica confermato istologicamente che sia 1) non resecabile e/o metastatico con documentata progressione di malattia durante la terapia con imatinib; oppure 2) GIST localizzato rimosso chirurgicamente, recidivante durante la terapia adiuvante con imatinib o entro i primi tre mesi dopo l’interruzione della terapia adiuvante con imatinib; oppure 3) pazienti con GIST non resecabile e/o metastatico intolleranti ad imatinib Colorazione immunoistochimica positiva per c-KIT (CD117); o colorazione negativa per KIT, ma colorazione positiva per DOG1 o con una mutazione identificata del gene di KIT o PDGFRA; - Documentata progressione di malattia secondo i criteri RECIST (versione 1.1.) durante la precedente terapia con imatinib ad una dose di almeno 400 mg/die o pazienti con GIST non resecabile e/o metastatico che sono intolleranti ad imatinib; -Almeno una lesione GIST misurabile secondo i criteri RECIST (versione 1.1). Una lesione precedentemente irradiata e` eleggibile per essere considerata come una lesione misurabile a condizione che vi sia evidenza oggettiva di progressione della lesione prima di iniziare il trattamento con dovitinib (TKI258) Performance status di 0, 1 o 2 secondo la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - Recupero da una tossicita` di grado da 2 a 4 relativa alla precedente terapia con imatinib valutata secondo i criteri NCI-CTCAE versione 4.0 - Adeguata funzionalita` del midollo osseo come mostrato da: o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L o Piastrine ≥ 100 x 109/L o Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL - Adeguata funzionalita` epatica come mostrato da: o ALT e AST nel siero o nel plasma ≤ 3.0 x ULN (indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi) o Bilirubina totale nel siero o nel plasma ≤ 1.5 x ULN (esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert) - Adeguata funzionalita` renale come mostrato da un valore di creatinina sierica ≤ 1.5 x ULN - Pazienti che forniscono il proprio consenso informato in conformita` alle linee guida locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| - Patients who have received any other tyrosine-kinase inhibitor but imatinib for GIST;- Use of any investigational agent within 28 days prior to starting Dovitinib (TKI258) or foreseen use of an investigational agent during the study; - Imatinib must be discontinued at least 5 days before first dose of Dovitinib (TKI258);- Patients who received cytotoxic drugs ≤ 4 weeks prior to starting Dovitinib (TKI258);- Patients who are treated or planned to be treated concomitantly with other cytotoxic or antineoplastic treatments;- Patients with another primary malignancy within 3 years prior to starting the study drug, with the exception of adequately treated in-situ carcinoma of the uterine cervix, or completely excised (R0 resection) basal or squamous cell carcinoma of the skin - Patients who have undergone major surgery or who have not recovered from the adverse effects of such therapy;- Patients with a history of pulmonary embolism (PE), or untreated deep venous thrombosis (DVT) within the past 6 months;- Patients with impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases;- Patients with certain QT-related medicinal conditions;- Patients with impairment of gastrointestinal (GI) function or GI;disease that may significantly alter the absorption of Dovitinib;- Uncontrolled hypertension;- Patients with any clinically significant medical or surgical condition;which should preclude participation;- Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection.HIV testing is not mandatory;- Patients who are currently receiving anticoagulation treatment with therapeutic doses of warfarin or equivalent anticoagulant;- Pregnant or breast-feeding women;- Women of child-bearing potential not employing two highly effective methods of birth control having at least onefailure ratio < 1%;- Fertile males not willing to use contraception. Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
| - Pazienti che hanno ricevuto un altro inibitore tirosin-chinasico oltre ad imatinib per il GIST;- Il trattamento con imatinib deve essere stato interrotto almeno 5 giorni prima dell’inizio del trattamento con dovitinib;- Uso di qualsiasi agente sperimentale nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento con dovitinib o previsione di utilizzo di un agente sperimentale durante lo studio;- Pazienti che hanno ricevuto farmaci citotossici ≤ 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con dovitinib;- Pazienti che sono stati trattati o per cui è stato pianificato il trattamento concomitante con altri trattamenti citotossici o antineoplastici, come chemioterapia, immunoterapia, modificatori della risposta biologica o radioterapia;- Pazienti con un’altra patologia maligna primaria nei 3 anni precedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato o del carcinoma basocellulare completamente escisso (resezione R0) o del carcinoma cutaneo a cellule squamose;- Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con dovitinib o che non si sono ripresi dagli eventi avversi di tale terapia;- Pazienti con storia di embolia polmonare, o trombosi venosa profonda nei 6 mesi precedenti;- Pazienti con disfunzione cardiaca o malattie cardiache clinicamente significative; - Ipertensione non controllata definita come SBP ≥ 160 mmHg e/o DBP ≥ 100 mmHg, con o senza farmaci antiipertensivi. È consentito l’inizio o l’aggiustamento della dose di eventuali farmaci ipertensivi prima dell’inizio del trattamento con dovitinib;- Pazienti con deterioramento della funzionalità gastrointestinale (GI) o patologia GI che potrebbe alterare in modo significativo l’assorbimento di dovitinib. Non costituisce un criterio di esclusione una precedente gastrectomia parziale;- Pazienti con precedente gastrectomia totale;- Pazienti con qualsiasi condizione medica o chirurgica clinicamente significativa che, a discrezione dello sperimentatore, potrebbe precludere la partecipazione allo studio – ovvero patologia renale grave, infezione attiva o non controllata, diabete non controllato, patologia epatica attiva o cronica. Possono essere inclusi i pazienti portatori del virus dell’epatite B o C con valori normali di funzionalità epatica;- Pazienti con metastasi cerebrali o storia di metastasi cerebrali;- Diagnosi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Il relativo test non è obbligatorio;- Pazienti che ricevono attualmente un trattamento anticoagulante con dosi terapeutiche di warfarin o un anticoagulante equivalente o che hanno un valore INR > 1.5. È consentito il trattamento con acido acetilsalicilico alla dose giornaliera di 100 mg o inferiore o con eparina a basso peso molecolare;- Donne in gravidanza o allattamento;- Donne potenzialmente fertili che non utilizzano due metodi contraccettivi altamente efficaci, di cui almeno uno con un tasso di insuccesso < 1%. Tali metodi contraccettivi altamente efficaci devono essere utilizzati per tutta la durata dello studio e per 8 settimane successive al termine dell’assunzione del trattamento con dovitinib. I contraccettivi orali, iniettabili o per impianto possono interagire con farmaci che influiscono sul citocromo P450, e di conseguenza non sono considerati metodi efficaci per questo studio;- Uomini fertili che non desiderano usare metodi contraccettivi come definito precedentemente;- Pazienti che non sono in grado o non desiderano aderire a quanto richiesto dal protocollo.Per maggiori dettagli consultare i paragrafi 5.3 del protocollo originale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease control rate defined as the proportion of patients with a best overall response of CR, PR and SD at 12 weeks according to RECIST. |
| Proporzione di soggetti con la miglior risposta globale, comprensiva di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) a 12 settimane secondo i criteri RECIST (versione 1.1.) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the first dose of study drug. |
| 12 settimane dopo la prima dose del trattamento in studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Progression Free Survival (PFS): time from entry into the study to the date of the first documented progression or death due to any cause. - Time to treatment failure (TTF): the date of entry into the study to the earliest date of the first objective tumor progression, date of death due to any cause, or date of discontinuation due to reasons other than 'Protocol deviation' or 'Administrative problems'. - Duration of response or stable disease: time from the date of entry into the study to the earliest date of the first objective tumor progression or death. - TTP: time from the date of entry into the study to first documentation of tumor progression or death due to the underlying cancer. - ORR: proportion of patients whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST (version 1.1). - OS: from the date of entry into the study to the date of death due to any cause. A patient who has not died by the date of the analysis cut-off would have the OS censored at the time of the last contact before the cut-off date. - Incidence of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs) and abnormal laboratory results (hematology, blood chemistry) will be assessed by the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0. |
| Gli endpoint secondari di efficacia sono di valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo al fallimento del trattamento (TTF) e la durata della risposta o della malattia stabile (CR/PR/SD). Altri obiettivi secondari di efficacia sono di valutare il tempo alla progressione del tumore (TTP), la sopravvivenza globale e la proporzione di pazienti con risposta obiettiva (CR o PR). Se non diversamente indicato, le variabili di efficacia secondaria saranno analizzati per il FAS (Full Analysis Set). La definizione degli endpoint secondari di efficacia segue i criteri RECIST (versione 1.1.). La valutazione della sicurezza si basera' principalmente sulla frequenza di eventi avversi e sul numero di valori di laboratorio che non rientrano nei range predefiniti. Per maggiori dettagli consultare il capitolo 10 del protocollo originale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy: at day 28 of Cycle 1 then every 8 weeks until month six and then every 12 weeks until disease progression or starting other treatment. |
| Efficacia: al giorno 28 del primo Ciclo, poi ogni 8 settimane fino al sesto mese e poi ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o all'inizio di un altro trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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