Clinical Trial Results:
A Phase IIIb observer-blind, randomized, multicentre primary immunization study to evaluate the immunogenicity and safety of GSK Biologicals’ HPV-16/18 L1 VLP AS04 vaccine and Merck's Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine, when administered intramuscularly according to alternative 2-dose schedules in 9-14-year-old healthy females.
Summary
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EudraCT number |
2011-002035-26 |
Trial protocol |
FR SE |
Global end of trial date |
27 Oct 2015
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
12 Apr 2020
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First version publication date |
21 Apr 2016
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
115411
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01462357 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
GlaxoSmithKline Biologicals
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Sponsor organisation address |
Rue de l'Institut 89, Rixensart, Belgium, B-1330
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Public contact |
Clinical Trials Call Center, GlaxoSmithKline Biologicals, 044 2089-904466, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Call Center, GlaxoSmithKline Biologicals, 044 2089-904466, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Jul 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Oct 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Oct 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate sequentially if the immunogenicity (as determined by enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]) of GSK Biologicals’ HPV-16/18 L1 Virus-like-particle (VLP) AS04 vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months is non-inferior/superior to that of Merck's HPV-6/11/16/18 L1 VLP recombinant vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months in 9-14 year-old females, 1 month after the last dose (Month 7).
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Protection of trial subjects |
All subjects were observed closely for 30 min after vaccination/product administration, with appropriate medical treatment readily available in case of a rare anaphylactic reaction. Vaccines/products were administered by qualified and trained personnel. Vaccines/products were administered only to eligible subjects that had no contraindications to any components of the vaccines/products. Subjects were followed-up for 30 days after the last vaccination/product administration.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
21 Nov 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 231
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 534
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 242
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Worldwide total number of subjects |
1079
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EEA total number of subjects |
303
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
551
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Adolescents (12-17 years) |
528
|
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
1079 subjects entered this study, of which 4 subjects signed an informed consent but did not receive a single dose of the vaccine and were hence not counted as starting the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
1079 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
1075 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
No vaccine administered: 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Data was collected in an observer-blind manner. By observer-blind, it is meant that during the course of the study, the vaccine recipient and those responsible for the evaluation of any study endpoint (e.g. immunogenicity, reactogenicity, and safety) were all unaware of which vaccine was administered. To do so, vaccine preparation and administration were be done by authorised medical personnel who did not participate in any of the study clinical evaluation assays.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cervarix 2 dose Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received 2 doses of Cervarix vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cervarix
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses of 0.5 mL supplied as a liquid in individual pre-filled syringes administered intramuscularly in the deltoid muscle of the non-dominant arm at Day 0 and Month 6.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses of 0.5 mL supplied as a liquid in individual pre-filled syringes, administered intramuscularly in the deltoid muscle of the non-dominant arm at Month 2 (Cervarix 2 dose Group and Gardasil 2 dose Group) to maintain blinding.
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Arm title
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Gardasil 2 dose Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received 2 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses of 0.5 mL supplied as a liquid in individual pre-filled syringes, administered intramuscularly in the deltoid muscle of the non-dominant arm at Month 2 (Cervarix 2 dose Group and Gardasil 2 dose Group) to maintain blinding.
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Investigational medicinal product name |
Gardasil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 or 3 doses of 0.5 mL supplied as a liquid in individual pre-filled syringes or vials to be administered intramuscularly in the deltoid muscle of the non-dominant arm at Day 0 and Month 6 (Gardasil 2 dose Group) or at Day 0, Month 2 and Month 6 (Gardasil 3 dose Group), respectively.
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Arm title
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Gardasil 3 dose Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects who received 3 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and at Months 2 and 6. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gardasil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 or 3 doses of 0.5 mL supplied as a liquid in individual pre-filled syringes or vials to be administered intramuscularly in the deltoid muscle of the non-dominant arm at Day 0 and Month 6 (Gardasil 2 dose Group) or at Day 0, Month 2 and Month 6 (Gardasil 3 dose Group), respectively.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 1079 subjects entered this study, of which 4 subjects signed an informed consent but did not receive a single dose of the vaccine and were hence not counted as starting the study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cervarix 2 dose Group
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Reporting group description |
Subjects who received 2 doses of Cervarix vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gardasil 2 dose Group
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Reporting group description |
Subjects who received 2 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gardasil 3 dose Group
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Reporting group description |
Subjects who received 3 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and at Months 2 and 6. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cervarix 2 dose Group
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Reporting group description |
Subjects who received 2 doses of Cervarix vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||
Reporting group title |
Gardasil 2 dose Group
|
||
Reporting group description |
Subjects who received 2 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||
Reporting group title |
Gardasil 3 dose Group
|
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Reporting group description |
Subjects who received 3 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and at Months 2 and 6. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. |
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End point title |
Number of seroconverted subjects for anti-HPV-16/18 antibodies as assessed by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) at Month 7 based on the ATP cohort for immunogenicity | ||||||||||||||||||||
End point description |
Seroconversion was defined as the appearance of antibodies (i.e. anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibody titers greater than or equal to (≥) 19 and 18 ELISA units per milliliter (EL.U/mL), respectively), in the serum of subjects seronegative before vaccination.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At Month 7 (i.e. one month after the last dose of study vaccine)
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Statistical analysis title |
Immune response to anti-HPV-16 in terms of SCR | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Immune response to anti-HPV-16 in terms of seroconversion rates (SCR): To evaluate sequentially if the immunogenicity (as determined by ELISA) of Cervarix vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months is non-inferior to that of Gardasil vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months, 1 month after the last dose (Month 7), in initially seronegative subjects.
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Comparison groups |
Cervarix 2 dose Group v Gardasil 2 dose Group
|
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Number of subjects included in analysis |
665
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in SCR | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.16 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.15 | ||||||||||||||||||||
Notes [1] - Non-inferiority with respect to seroconversion was shown if, one month after the last dose, for both anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibodies, the upper limit of the 95% confidence interval (CI) for the difference (Gardasil 2 dose Group minus Cervarix 2 dose Group) was below 5%. |
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Statistical analysis title |
Immune response to anti-HPV-18 in terms of SCR | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Immune response to anti-HPV-18 in terms of SCR: To evaluate sequentially if the immunogenicity (as determined by ELISA) of Cervarix vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months is non-inferior to that of Gardasil vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months, 1 month after the last dose (Month 7), in initially seronegative subjects.
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Comparison groups |
Gardasil 2 dose Group v Cervarix 2 dose Group
|
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Number of subjects included in analysis |
665
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [2] | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in SCR | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.15 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.14 | ||||||||||||||||||||
Notes [2] - Non-inferiority with respect to seroconversion was shown if, one month after the last dose, for both anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibodies, the upper limit of the 95% confidence interval (CI) for the difference (Gardasil 2 dose Group minus Cervarix 2 dose Group) was below 5%. |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 antibody titers as assessed by ELISA at Month 7 based on the ATP cohort for immunogenicity | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anti-HPV 16/18 antibody titers were presented as Geometric Mean Titers (GMTs) and expressed in EL.U/mL.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At Month 7 (i.e. one month after the last dose of study vaccine)
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Statistical analysis title |
Immune response to anti-HPV-16 in terms of GMT | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Immune response to anti-HPV-16 in terms of Geometric Mean Titers (GMT): To evaluate sequentially if the immunogenicity (as determined by ELISA) of Cervarix vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months is non-inferior to that of Gardasil vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months, 1 month after the last dose (Month 7), in initially seronegative subjects.
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Comparison groups |
Gardasil 2 dose Group v Cervarix 2 dose Group
|
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Number of subjects included in analysis |
665
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [3] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
GMT ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.54 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.69 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - Non-inferiority with respect to GMT was shown if, one month after the last dose, for both anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibodies, the upper limit of the 95% CI for the GMT ratio (Gardasil 2 dose Group divided by Cervarix 2 dose Group) was below 2. |
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Statistical analysis title |
Immune response to anti-HPV-18 in terms of GMT | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Immune response to anti-HPV-18 in terms of GMT: To evaluate sequentially if the immunogenicity (as determined by ELISA) of Cervarix vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months is non-inferior to that of Gardasil vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months, 1 month after the last dose (Month 7), in initially seronegative subjects.
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Comparison groups |
Gardasil 2 dose Group v Cervarix 2 dose Group
|
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Number of subjects included in analysis |
665
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority [4] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
GMT ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.23
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.2 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.26 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - Non-inferiority with respect to GMT was shown if, one month after the last dose, for both anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibodies, the upper limit of the 95% confidence interval (CI) for the GMT ratio (Gardasil 2 dose Group divided by Cervarix 2 dose Group) was below 2. |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 antibody titers as assessed by ELISA at Month 7 based on the Total Vaccinated Cohort (TVC) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anti-HPV 16/18 antibody titers were presented as Geometric Mean Titers (GMTs) and expressed in EL.U/mL.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
At Month 7 (i.e. one month after the last dose of study vaccine)
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Statistical analysis title |
Anti-HPV-18 immune response | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Anti-HPV-18 immune response: To evaluate sequentially if the immunogenicity (as determined by ELISA) of Cervarix vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months is superior to that of Gardasil vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months, in 9-14 year-old females, 1 month after the last dose (Month 7) regardless of serostatus.
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Comparison groups |
Cervarix 2 dose Group v Gardasil 2 dose Group
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
710
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
GMT ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
4.52
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
3.97 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.13 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - Superiority was shown if the lower limit of the 95% CI for the ratio of GMTs (Cervarix 2 dose Group divided by Gardasil 2 dose Group) was above 1 for anti-HPV-18 antibodies. |
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Statistical analysis title |
Anti-HPV-16 immune response | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Anti-HPV-16 immune response: To evaluate sequentially if the immunogenicity (as determined by ELISA) of Cervarix vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months is superior to that of Gardasil vaccine administered according to a 2-dose schedule at 0, 6 months, in 9-14 year-old females, 1 month after the last dose (Month 7) regardless of serostatus.
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cervarix 2 dose Group v Gardasil 2 dose Group
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
710
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
GMT ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.69
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.49 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.91 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - Superiority was shown if the lower limit of the 95% CI for the ratio of GMTs (Cervarix 2 dose Group divided by Gardasil 2 dose Group) was above 1 for anti-HPV-16 antibodies. |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 seroconversion rates as assessed by ELISA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seroconversion was defined as the appearance of antibodies (i.e. anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibody titers ≥ 19 and 18 EL.U/mL, respectively) in the serum of subjects seronegative before vaccination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 12, 18, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 antibody titers as assessed by ELISA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anti-HPV 16/18 antibody titers were presented as GMTs and expressed in EL.U/mL based on ELISA.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 12, 18, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 antibody titers as assessed by ELISA at Month 36 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Data at Month 36 were also expressed as International Units per milliliter (IU)/mL. Conversion factor from EU/mL to IU/mL was determined to be 1/6.1 for HPV-16 and 1/5.7 for HPV-18, using the WHO International Standards (NIBSC codes 05-134 and 10-140 for HPV-16 and HPV-18, respectively). The assay cut-offs were therefore 3.1 IU/mL and 3.2 IU/mL for anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibodies, respectively.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Month 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 seroconversion rates as assessed by pseudovirion-based neutralization assay (PBNA) in a subset of subjects, based on the Month 36 ATP cohort for immunogenicity | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seroconversion was defined as the appearance of antibodies (i.e. anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibody titers respectively ≥40 ED50) in the serum of subjects seronegative before vaccination. The assay was performed on a subset of approximately 100 subjects per study group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 7, 12, 18, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 antibody titers as assessed by PBNA in a subset of subjects, based on the Month 36 ATP cohort for immunogenicity | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anti-HPV 16/18 antibody titers were presented as GMTs and expressed in titers using the PBNA. The assay was performed on a subset of approximately 100 subjects per study group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 7, 12, 18, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 seroconversion rates as assessed by PBNA in a subset of subjects, based on the Month 36 TVC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seroconversion was defined as the appearance of antibodies (i.e. anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibody titers ≥40 ED50) in the serum of subjects seronegative before vaccination. The assay was performed on a subset of approximately 100 subjects per study group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 7, 12, 18, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Anti-HPV-16/18 antibody titers as assessed by PBNA in a subset of subjects, based on the Month 36 TVC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anti-HPV 16/18 antibody titers were presented as GMT and expressed in titers using the PBNA. The assay was performed on a subset of approximately 100 subjects per study group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 7, 12, 18, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
T-cell-mediated immune responses in the sub-cohort for Cell-Mediated Immunity (CMI) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Among immune markers expressed were Interleukin-2 (IL-2), Interferon-gamma (IFN-γ), Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and CD40-ligand (CD40-L). The assay was performed on a sub-cohort of approximately 100 subjects per study group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 7, 12, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
B-cell-mediated immune responses in the sub-cohort for CMI | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The frequency of B-cell Elispot response to HPV-16/18 by overall status was presented. The assay was performed on a sub-cohort of 100 subjects per study group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 0 and Months 7, 12, 24 and 36
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with any and grade 3 solicited local symptoms | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Assessed solicited local symptoms were pain, redness and swelling. Any = occurrence of the symptom regardless of intensity grade. Grade 3 pain = pain that prevented normal activity. Grade 3 redness/swelling = redness/swelling spreading beyond 50 millimetres (mm) of injection site.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the 7-day period (from the day of vaccination up to 6 subsequent days) following vaccination after each dose and across doses
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with any, grade 3 and related solicited general symptoms | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Assessed solicited general symptoms were arthralgia, fatigue, gastrointestinal symptoms, headache, myalgia, rash, temperature [defined as oral temperature equal to or above (≥) 37.5 degrees Celsius (°C)] and urticaria. Any = occurrence of the symptom regardless of intensity grade. Grade 3 symptom = symptom that prevented normal activity. Grade 3 fever = fever above (>) 39.0 °C. Related = symptom assessed by the investigator as related to the vaccination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the 7-day period (from the day of vaccination up to 6 subsequent days) following vaccination after each dose and across doses
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with any, grade 3 and related unsolicited adverse events (AEs) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
An unsolicited AE covers any untoward medical occurrence in a clinical investigation subject temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product and reported in addition to those solicited during the clinical study and any solicited symptom with onset outside the specified period of follow-up for solicited symptoms. Any was defined as the occurrence of any unsolicited AE regardless of intensity grade or relation to vaccination. Grade 3 AE = an AE which prevented normal, everyday activities. Related = AE assessed by the investigator as related to the vaccination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the 30-day (from the day of vaccination up to 29 subsequent days) post-vaccination period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with potentially immune mediated diseases (pIMDs) | ||||||||||||||||
End point description |
pIMDs are defined as a subset of AEs that include autoimmune diseases and other inflammatory and/or neurologic disorders of interest which may or may not have an autoimmune aetiology.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 0 up to Month 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with medically significant conditions (MSCs) | ||||||||||||
End point description |
MSCs are defined as AEs prompting emergency room (ER) or physician visits that were not (1) related to common diseases or (2) routine visits for physical examination or vaccination, or SAEs not related to common diseases. Common diseases include: upper respiratory infections, sinusitis, pharyngitis, gastroenteritis, urinary tract infections, cervicovaginal yeast infections, menstrual cycle abnormalities and injury.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 0 up to Month 36 (throughout the study period)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with serious adverse events (SAEs) | ||||||||||||
End point description |
SAEs assessed include medical occurrences that resulted in death, were life-threatening, required hospitalization or prolongation of hospitalization or resulted in disability/incapacity.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 0 up to Month 36 (throughout the study period)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with SAEs related to the investigational product, to study participation, to GSK concomitant products or any fatal SAE | ||||||||||||||||||||
End point description |
SAEs assessed include medical occurrences that resulted in death, were life-threatening, required hospitalization or prolongation of hospitalization or resulted in disability/incapacity. Related = an event assessed by the investigator as causally related to the investigational product, to study participation or to GSK concomitant products.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 0 up to Month 36 (throughout the study period)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects reporting pregnancies and outcomes of reported pregnancies | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Outcomes of pregnancies were: Live infant NO apparent congenital anomaly (ACA), Live infant congenital anomaly (CA), Elective termination NO ACA, Elective termination CA, Ectopic pregnancy, Spontaneous abortion NO ACA, Stillbirth NO ACA, Stillbirth CA, Lost to follow up and Pregnancy ongoing.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 0 up to Month 36 (throughout the study period)
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Notes [7] - No pregnancies were reported for this group. [8] - No pregnancies were reported for this group. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects using a concomitant medication throughout the study period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of subjects who have used any concomitant medication, as well as any antipyretic, any prophylactic antipyretic and any antibiotic.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 0 up to Month 36 (throughout the study period) following vaccination after each dose and across doses
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects completing the vaccination schedule | ||||||||||||
End point description |
The number of subjects who have completed the three-dose vaccination schedule in all groups.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 0 up to Month 36 (throughout the study period)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Solicited local and general symptoms: during the 7-day period after vaccination. Unsolicited AEs: during the 30-day period after vaccination. SAEs: throughout the study period (from Day 0 up to Month 36).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cervarix 2 dose Group
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Reporting group description |
Subjects who received 2 doses of Cervarix vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gardasil 3 dose Group
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Reporting group description |
Subjects who received 3 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and at Months 2 and 6. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Gardasil 2 dose Group
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Reporting group description |
Subjects who received 2 doses of Gardasil vaccine at Day 0 and Month 6 and 1 dose of placebo at Month 2. The vaccines were administered intramuscularly, in the deltoid muscle of the non-dominant upper arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Jul 2012 |
Amendment 1: At the European Medicines Agency’s (EMA) request, GSK Biologicals has updated its procedure for emergency unblinding during the conduct of a clinical study. According to the revised procedure, the responsibility and the decision to break the treatment code in emergency situations resides solely with the investigator and consequently, the investigator had full authority to break the treatment code. |
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28 Nov 2013 |
Amendment 2: The assay used to measure anti-HPV-16/-18 antibody concentrations at the designated laboratory was improved to increase the assay precision by changing the assay cut-off value from 8 EL.U/mL to 19 EL.U/mL for HPV-16 and from 7 EL.U/mL to 18 EL.U/mL for HPV-18. This change in the assay was implemented for the testing of samples at all time points. |
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24 Jun 2014 |
Amendment 3: At the time of study initiation, Cervarix was approved to be administered according to a 3-dose vaccination course. Subjects belonging to the Cervarix 2 dose Group and Gardasil 2 dose Group received two doses of either Cervarix or Gardasil during the primary study epoch. These subjects were to be offered a third dose of the vaccine that they received
at the end of the study, at Month 36. Recently, the 2-dose schedule of Cervarix and Gardasil has been approved in some countries, and hence the protocol is being amended to reflect that a third dose of the vaccine that they received was offered to the subjects in the two 2-dose groups (Cervarix 2 dose Group and Gardasil 2 dose Group) only if required based on local prescribing recommendations. In addition, the indication for Cervarix and the list of contributing authors have been updated. The number of countries in which Cervarix and Gardasil are licensed has been updated. Minor changes have been made in a few sections to correct typographical errors. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |