| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Persistent Asthma |
| Asma persistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Persistent Asthma |
| Asma persistente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare serious asthma outcomes (a composite endpoint defined as asthmarelated:
hospitalizations, intubations, and deaths) in subjects treated with MF/F MDI BID versus subjects treated with MF MDI BID. |
| comparar el criterio de valoración de asma grave (criterio de valoración combinado definido como los siguientes acontecimientos relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones y muertes) en pacientes tratados con FM/F en MDI dos veces al día y con FM en MDI dos veces al día, determinado mediante una prueba de ausencia de inferioridad. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare asthma exacerbations (defined as deteriorations of asthma requiring the use of systemic corticosteroids [tablets, suspension, or injection] for at least 3 consecutive days
OR an in-patient hospitalization OR emergency department visit less than 24 hours that required systemic corticosteroids) in subjects treated with MF/F MDI BID versus subjects treated with MF MDI BID. |
| comparar las exacerbaciones del asma (definidas como deterioros del asma que exigen el uso de corticosteroides sistémicos [comprimidos, suspensión o inyección] durante al menos 3 días consecutivos O una hospitalización O visita a urgencias durante menos de 24 horas que requiera corticosteroides sistémicos) en pacientes tratados con FM/F en MDI dos veces al día o con FM en MDI dos veces al día. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis and Criteria for Inclusion: Adult and adolescent subjects, of either sex and any race, at least 12 years of age, with a diagnosis of persistent asthma for at least 1 year will be selected to participate in the
study. Subjects must meet all of the inclusion criteria and none of the exclusion criteria to receive treatment assignment.
Key Inclusion Criteria Include:
1. A subject must report using one of the following asthma therapies and meet the associated requirements defined below:
ICS or ICS with one or more adjunctive therapies (LABA, LTRA or theophylline) at a stable dose for at least 4 weeks prior to randomization. Note: Any subject maintained on a stable high dose ICS with or without one or more adjunctive therapies (LABA, LTRA or theophylline) must have an ACQ-6 Total Score < 1.5 (controlled) at the Screening Visit.
Leukotriene receptor antagonist (i.e. LTRAs such as montelukast, zafirlukast, or pranlukast) OR xanthines (e.g. theophylline) as monotherapy at a stable dose for at least 4 weeks prior to randomization.
Note: Subjects on LTRAs, or xanthines, are eligible only if they record an ACQ-6 Total Score of not greater than 1.5
(not well controlled) and in the investigator?s clinical judgment, the subject?s asthma severity could
justify treatment with ICS ±LABA.
Daily albuterol/salbutamol (used on most days) without any other asthma controller, in the 4 weeks prior to randomization, but not more than 8 inhalations a day on 2 consecutive days, or not greater than 25
inhalations in one day, in the 7 days prior to Visit 1.
Note: Subjects on daily albuterol/salbutamol are eligible only if they record an ACQ-6 Total Score of not greater than 1.5 and in the investigator?s clinical judgment, the subject?s asthma severity could justify treatment with ICS ± LABA |
Diagnóstico y criterios de inclusión: serán seleccionados para participar en el estudio adultos y adolescentes de ambos sexos y de cualquier raza, de al menos 12 años de edad, con diagnóstico de asma persistente durante al menos un año. Los pacientes deberán cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión para que se les asigne un tratamiento.
Los criterios de inclusión fundamentales son:
1. El paciente deberá comunicar el uso de alguno de los siguientes tratamientos para el asma y cumplir los requisitos que se indican a continuación:
o CI o CI con uno o más tratamientos complementarios (LABA, ARLT o teofilina) con una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
Nota: todo paciente que se mantenga con un CI en dosis altas estables con o sin uno o más tratamientos complementarios (LABA, ARLT o teofilina) debe tener una puntuación total ACQ-6 < 1,5 (controlado) en la visita de selección. (Véase la Tabla 2 Definiciones de las dosis de CI)
o Un antagonista del receptor de leucotrienos (es decir, ARLT, como montelukast, zafirlukast o pranlukast) O xantinas (por ejemplo, teofilina) en monoterapia en dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
Nota: los pacientes tratados con ARLT o xantinas sólo son elegibles si presentan una puntuación ACQ-6 total ?1,5 (no están bien controlados) y, según el juicio clínico del investigador, la intensidad del asma del paciente puede justificar el tratamiento con CI ± LABA.
o Albuterol/salbutamol a diario (utilizados la mayoría de los días) sin ningún otro medicamento para el control del asma en las 4 semanas previas a la aleatorización, pero no más de 8 inhalaciones al día durante 2 días consecutivos, o ?25 inhalaciones en un solo día, en los 7 días previos a la visita 1.
Nota: los pacientes que reciban albuterol/salbutamol a diario sólo son elegibles si presentan una puntuación ACQ-6 total ?1,5 y, según el criterio clínico del investigador, la intensidad del asma puede justificar el tratamiento con CI ± LABA.
Nota: los investigadores del estudio deben utilizar métodos apropiados para garantizar la exactitud del tratamiento para el asma que recibe el paciente a su entrada en el estudio (por ejemplo, anamnesis detallada, indicios materiales como registros de farmacia o registros del historial). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Key Exclusion Criteria Include:
1. A subject with unstable asthma. Subjects who meet any of the following criteria (based on the 7 days prior to randomization), despite adequate dosing technique, adherence to prescribed asthma medication, and appropriate use of rescue medication, are deemed unstable:
Asthma symptoms that persists throughout the day on 2 consecutive days
Nighttime awakening due to asthma ?3 nights in a week
Albuterol/salbutamol rescue use (not for prevention of EIB) ? 8 puffs/day for 2 consecutive days
or ? 25 puffs in one day. (Note: Prophylactic use of albuterol/salbutamol is permitted, at the udgment of the investigator, when previously prescribed for EIB. However, SABA should not be
otherwise taken in anticipation of asthma symptoms.)
Asthma symptoms so severe that the subject was limited in their ability to perform normal daily activities
Note: Subjects meeting any of these unstable asthma criteria are ineligible to be randomized. At the judgment of the investigator, subjects may be rescreened once per calendar year (approximately every
52-weeks), after waiting at least 4-weeks from the initial date of screening.
2. A subject with COPD, cystic fibrosis (CF), or other significant, non-asthmatic, lung disease.
3. A subject with a clinically significant abnormality, illness or disorder of any body or organ system, which in the judgment of the investigator, could interfere with the study or the subject?s ability to participate in the full duration of the trial, or could require prohibited medications or other treatment which could interfere with the trial.
Note: The investigator is advised to review the subject's medical history in the context of the most current investigational brochure and prescribing information.
4. A subject with a cumulative history of smoking greater than 10-pack years.
5. A subject with a significant underlying cardiovascular condition, including cardiac ischemia, arrhythmia, prolonged QTc interval, hypertrophic obstructive cardiomyopathy (idiopathic subvalvular aortic stenosis), which in the judgment of the investigator may contraindicate use of a beta-agonist.
6. A subject who had an asthma exacerbation within 4 weeks of randomization. An asthma exacerbation is
considered a clinical deterioration of asthma that includes at least one of the following:
Use of systemic corticosteroids (tablets, suspension, or injection)
An in-patient hospitalization (defined as a >24 hour stay in hospital or equivalent facility, depending on the country and healthcare system.
7. A subject who reports more than 4 separate asthma exacerbations (as defined above) within 52 weeks prior to the Baseline Visit. Each exacerbation must be separated by > 7 days to be considered a separate event. Note: Investigators should use clinical judgment, considering the subject's history of exacerbation,
including the severity and interval since the last exacerbation per current clinical guidelines, in determining whether a subject with multiple exacerbations in the prior year should be enrolled in the study.
8. A subject who reports more than 2 separate hospitalizations (as defined above) within 52 weeks of the
randomization visit. Each hospitalization must be separated by > 7 days to be considered a separate event.
9. A subject with a known or suspected hypersensitivity or intolerance to corticosteroids, ?-2 agonists, or any
of the (inactive ingredients) excipients present in the medications used in this study.
10. A subject who requires the use of chronic systemic corticosteroids, omalizumab (Xolair®) or other
monoclonal or polyclonal antibodies.
11. A subject who requires the use of beta-blockers, including eye drops.
12. A subject with a history of life-threatening asthma, including an asthma episode that required intubation and/or was associated with hypercapnia requiring non-invasive ventilatory support.
13. A subject who is currently participating in any other investigational trial or who plans to participate in any other investigational trial during the next 26 weeks.
14. A subject who has been randomized and has taken at least one dose of study medication in this trial or in one of the other LABA Sponsor studies assessing the safety of LABAs as a class added to ICS, compared with ICS alone.
15. A female subject who is lactating, pregnant, or plans to become pregnant during the course of the trial. |
1.Pte con asma inestable. (ptes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes (basados en 7 días previos a la aleatorización), a pesar de una técnica adecuada de administración, el cumplimiento de la medicación antiasmática prescrita y el uso adecuado de la medicación de rescate:
?Síntomas de asma que persisten durante todo el día durante 2 días consecutivos.
?Despertares nocturnos a causa del asma ?3 noches en una semana.
?Uso de albuterol/salbutamol de rescate (no para la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio [BIE]) >8 pulsaciones/día durante 2 días consecutivos o ?25 pulsaciones en un solo día. (Nota: se permite el uso preventivo de albuterol/salbutamol, a criterio del Invest, si se había administrando antes para el BIE. Sin embargo, no se debe tomar SABA en otros casos como prevención de los síntomas de asma.)
?Síntomas de asma tan graves que limitan la capacidad del pte para realizar las actividades diarias normales
Nota: los ptes que cumplan alguno de los criterios de asma inestable no son elegibles para la aleatorización. Según el criterio del Invest, los ptes podrán someterse de nuevo al proceso de selección una vez cada año natural (aprox cada 52 semanas), después de esperar al menos 4 semanas desde la fecha inicial de selección. Véase Sección 7.3.5,
2.Ptes con EPOC, fibrosis quística (FQ) u otra enfermedad pulmonar importante no asmática.
3.Ptes que presenten una anomalía, enfermedad o trastorno de importancia clínicamente de otro órgano o sistema que según el criterio del Invest pudiera interferir en el ensayo o en la capacidad del pte para participar en todo el estudio, o que pudiera necesitar medicamentos prohibidos u otro tratamiento que pudiera interferir en el estudio.
Nota: se aconseja al Invest que revise la historia clínica del pte en el contexto del manual de la investigación y la ficha técnica más actuales.
4.Ptes con antecedentes acumulados de consumo de tabaco de más de 10 años-paquete. Véase apartado 7.6,
5.Ptes con una enfermedad cardiovascular importante subyacente, como isquemia cardíaca, arritmia, prolongación del intervalo QTc, miocardiopatía hipertrófica obstructiva (estenosis subvalvular aórtica idiopática), que según el criterio del Invest pudiera contraindicar el uso de beta-agonistas.
6.Ptes que han presentado una exacerbación del asma en las 4 semanas previas a la aleatorización. La exacerbación del asma se considera un deterioro clínico del asma con al menos una de las siguientes circunstancias:
?Uso de corticosteroides sistémicos (comprimidos, suspensión o inyección).
?Una hospitalización previa (definida como una estancia de >24 horas en un hospital o centro similar, dependiendo del país y del sistema sanitario).
7.Ptes que notifiquen más de 4 exacerbaciones del asma independientes (según la definición anterior) en las 52 semanas previas a la visita basal. Cada exacerbación deberá estar separada por >7 días para considerarse un acontecimiento independiente. Nota: Los Investes deben aplicar su criterio clínico y tener en cuenta antecedentes de exacerbaciones del pte, incluida la intensidad y el intervalo desde la última exacerbación según las directrices clínicas actuales, para determinar si un pte con varias exacerbaciones durante el año anterior podrá participar en el estudio.
8.Ptes que notifiquen más de 2 hospitalizaciones independientes (según la definición anterior) en las 52 semanas anteriores a la visita de aleatorización. Las hospitalizaciones deberán estar separadas por >7 días para considerarse acontecimientos independientes.
9.Ptes con hipersensibilidad o intolerancia conocida o sospechada a los corticosteroides, agonistas ?2 o a cualquiera de los excipientes (componentes inactivos) presentes en los medicamentos utilizados en este estudio.
10.Ptes que necesiten usar corticosteroides sistémicos crónicos, omalizumab (Xolair®) u otros anticuerpos mono o policlonales.
11.Ptes que necesiten usar betabloqueantes, incluidos los colirios. En el apartado 7.4.2.1.1 se recoge una lista completa de los medicamentos prohibidos y los períodos de lavado.
12.Ptes con antecedentes de asma potencialmente mortal, incluido un episodio de asma en el que fue necesaria la intubación o se asoció a hipercapnia que requería soporte ventilatorio no invasivo.
13.Ptes que estén participando en la actualidad en otro estudio de investigación o que tengan previsto hacerlo en las 26 semanas siguientes.
14.Ptes que han sido aleatorizados y han tomado al menos una dosis de la medicación del estudio en este ensayo o en uno de los otros estudios del promotor con LABA para evaluar la seguridad de los LABA como clase añadida a los CI, en comparación con los CI en monoterapia.
15.Mujeres en periodo de lactancia, embarazadas, o tengan previsto quedarse embarazadas durante el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary safety endpoint for the trial is the time-to-first serious asthma outcome(composite endpoint of asthma-related: hospitalizations, intubations, and deaths). |
| La variable principal de seguridad es el tiempo hasta el primer acontecimiento de asma grave (criterio de valoración combinado definido como los siguientes acontecimientos relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones y muertes). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to E.5.1 |
| véase E.5.1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoint is the time-to-first asthma exacerbation, ( as defined above). The key secondary efficacy hypothesis will be evaluated using the Cox proportional-hazard model with covariates, the same as those described for the primary safety analysis.
Kaplan-Meier curves will also be plotted to display treatment responses. Superiority of MF/F MDI BID is determined if the HR of MF/F MDI BID to MF MDI BID is less than 1 and achieves statistical significance (onesided
p-value < 0.025). Further details are provided in the efficacy analysis section. Superiority of MF/F MDI BID is determined if the incidence is lower than that of MF MDI BID and achieves statistical significance (onesided p-value <0.05). |
| : el criterio de valoración secundario fundamental de la eficacia es el tiempo hasta la primera exacerbación del asma (según la definición anterior). La hipótesis secundaria fundamental de eficacia se evaluará con el modelo de riesgos proporcionales de Cox con covariables, las mismas descritas para el análisis principal de seguridad. También se representarán las curvas de Kaplan-Meier para presentar las respuestas al tratamiento. La superioridad de FM/F en MDI dos veces al día se determina si la RRI de FM/F en MDI dos veces al día respecto a FM en MDI dos veces al día es inferior a 1 y se alcanza la significación estadística (valor de p unilateral < 0,025). Se facilitan más detalles en la sección de análisis de eficacia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to E.5.1 |
| véase E. 5.1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 119 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of last patient |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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