| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Central Neuropathic Pain in Multiple Sclerosis |
| Dolor neuropático central en la esclerosis múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Central Neuropathic Pain in Multiple Sclerosis |
| Dolor neuropático central en la esclerosis múltiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054095 |
| E.1.2 | Term | Neuropathic pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objectives of the study are to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of 3 doses of AVP-923 capsules containing either 45 mg DM and 10 mg Q (AVP-923-45) or 30 mg DM 10 mg Q (AVP-923-30) or 20 mg DM and 10 mg Q (AVP-923-20) compared to placebo, for the treatment of central neuropathic pain in a population of patients with multiple sclerosis (MS) over a 12-week period. |
| Los objetivos del estudio son evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 3 dosis diferentes de cápsulas de AVP-923 que contengan 45 mg de DM y 10 mg de Q (AVP-923-45), 30 mg de DM y 10 mg de Q (AVP-923-30), o bien, 20 mg de DM y 10 mg de Q (AVP-923-20) en comparación con el placebo, para el tratamiento del dolor neuropático central en una población de pacientes con EM, durante un período de 12 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable. |
| No aplicable. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Males and females 18 to 85 years of age, inclusive.
2.The patient has a diagnosis of RRMS or SPMS (MS must be diagnosed according to the McDonald criteria).
3.The patient has a clinical history and clinical relevant symptoms of central neuropathic pain (dysesthetic pain) secondary to MS for at least 30 days prior to screening and expected to remain otherwise stable during the study. Patients meeting the criterion for central neuropathic pain and experiencing concomitant non-central neuropathic pain are allowed to participate in the study.
4.Mean PRS score at Baseline is more or equal to 4.
5.The patient has not experienced an MS relapse within the previous 30 days.
6.The patient has stable hematologic, hepatic, and renal function, with no clinically significant symptoms, and with clinical laboratory results (complete blood cell count [CBC], clinical chemistry, and urinalysis) up to 1-fold higher than the upper limit of the normal range.
7.The patient has a resting respiratory rate between 12 and 20 breaths per minute.
8.The patient has an ECG (obtained within 4 weeks prior to entry and evaluated by a certified cardiologist) with no evidence of clinically significant abnormality and with no evidence of: complete heart block, ventricular tachycardia, or frequent unifocal ventricular ectopic beats (>5 per minute).
9.If female, must not be pregnant, breast-feeding, or planning a pregnancy during the course of the study, and must have a negative urine pregnancy test at Screening and at baseline.
10.If female, must have been practicing a medically-acceptable method of birth control for at least 1 month prior to randomization (oral contraceptive tablets, hormonal implant device, hormone patch, intrauterine device, diaphragm and contraceptive cream or foam, condom with spermicide, tubal ligation, or abstinence) or be surgically sterile or post-menopausal.
11.Patients currently receiving an MS disease-modifying therapy ([MS DMT] eg, interferon beta, glatiramer, natalizumab, fingolimod) are eligible provided they have been on a stable dose of these medications for at least 2 months prior to randomization.
12.Patients currently receiving fampridine should be on a stable dose for at least 2 months prior to randomization.
13.Patients currently taking SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) for the treatment of major depression for at least 3 months on a stable dose prior to randomization are eligible, provided the SSRI dose remains unchanged during the study.
14.Patient must not show current symptoms of a depressive disorder.
15.Patient must have a score of ?19 in the BDI-II at screening and at baseline.
16.Patient must be willing to not take any prohibited medications during the study.
17.Patient or their legal guardian signed and received a copy of an informed consent form (ICF) after the nature and risks of study participation had been fully explained to them |
1.Hombres y mujeres de entre 18 y 85 años de edad, inclusive. 2.El paciente tiene un diagnóstico de EMRR o EMPS (la EM debe diagnosticarse de acuerdo con los criterios de McDonald, 2005).3. El paciente tiene antecedentes clínicos y síntomas relevantes de dolor neuropático central (dolor disestésico) secundario a la EM durante al menos 30 días antes de la selección y se espera que continúen estables durante el estudio. Se permitirá participar en el estudio a pacientes que cumplan con los criterios de dolor neuropático central y a los que experimenten dolor neuropático no central concomitante.4.La puntuación media de la PRS en el período basal es mayor o igual a 4. 5.El paciente no ha tenido una recaída de la EM durante los 30 días previos a la selección.6.Las funciones hematológica, hepática y renal del paciente son estables, no presenta síntomas clínicos significativos y los resultados del laboratorio clínico (hemograma completo, bioquímica clínica y análisis de orina) son hasta el doble del límite superior del rango normal. 7. El paciente tiene una frecuencia respiratoria en reposo de entre 12 y 20 respiraciones por minuto.8. El ECG del paciente (realizado en las 4 semanas previas a la aleatorización y evaluado por un cardiólogo certificado) no muestra evidencia de anomalías clínicas significativas, ni de bloqueo auriculoventricular total, taquicardia ventricular ni extrasístoles ventriculares unifocales frecuentes (>5 por minuto).
9. Si el paciente es mujer, no debe estar embarazada, en periodo de lactancia, ni planear quedarse embarazada durante el transcurso del estudio, y el resultado de la prueba de embarazo en orina realizada durante la selección y la visita basal debe ser negativo.10. Si el paciente es mujer, debe haber usado un método de control anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico durante al menos 1 mes, antes de la aleatorización (anticonceptivos orales, implante hormonal, parche hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma y crema o espuma anticonceptiva, condón con espermicida, ligadura de trompas o abstinencia), o ser estéril mediante cirugía o estar en etapa posmenopáusica.11.Los pacientes que actualmente están recibiendo terapia modificadora de la EM ([TME-EM] p. ej., interferón Beta, glatirámero, natalizumab, fingolimod, mitoxantrona) son elegibles, siempre y cuando hayan estado recibiendo una dosis estable de estos medicamentos, durante al menos 2 meses antes de la aleatorización.12. Los pacientes que actualmente toman fampridina/dalfampridina, deben estar con una dosis estable desde al menos 2 meses, antes de la aleatorización.13. Los pacientes que actualmente tomen ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) en dosis estables para el tratamiento de la depresión mayor, durante al menos 3 meses antes de la aleatorización son elegibles, siempre y cuando la dosis de ISRS sea la misma durante el estudio.14. El paciente no debe presentar actualmente síntomas de trastornos depresivos.15. El paciente debe obtener una puntuación <=19 en el BDI-II durante la selección y la visita basal.16. El paciente debe estar de acuerdo en no tomar ningún medicamento no permitido durante el estudio.17.El paciente o su tutor legal firmaran y recibieran una copia del formulario de consentimiento informado, tras recibir las explicaciones pertinentes y detalladas sobre la naturaleza y los riesgos de la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patient (or caregiver) is unwilling or unable, in the opinion of the investigator, to comply with study instructions.
2.The patient has other types of non-central neuropathic pain (e.g., back pain, headache, painful tonic spasms) without having clinical symptoms of central neuropathic pain.
3.Patients with myasthenia gravis.
4.Any personal history of complete heart block, QTc prolongation, or torsades de pointes.
5.Any family history of congenital QT interval prolongation syndrome.
6.Patients with known sensitivity to DM, Q, or opiate drugs (codeine, etc.).
7.Patients with known sensitivity to acetaminophen (also known as paracetamol).
8.Patients experiencing an MS relapse within the previous 30 days.
9.Patients who have been taking disallowed concomitant medications within 2 weeks prior to Baseline (Day 1).
10.Patients currently using, or have been using marijuana or dronabinol within 2 weeks prior to Baseline (Day 1).
11.Patients with a current or prior history of major psychiatric disorder. Exclusionary psychiatric diagnoses, to be determined by chart review and patient interview, include the following Axis I disorders (according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition [DSM-IV] criteria): (i) current symptoms of major depression; (ii) bipolar disorder; (iii) schizophrenia or other psychotic disorder; (iv) somatoform disorders; and the Axis II disorder of borderline personality.
12.Patients that have a score of ?20 in the BDI-II.
13.Patients with co-existent major systemic diseases that would interfere with interpretation of the results of the study (eg, malignancy [except skin basal-cell carcinoma], poorly controlled diabetes, poorly controlled hypertension, ischemic cardiac disease, dilated cardiomyopathy, or valvular heart disease).
14.Patients who are currently participating in, or who have participated in other clinical study within the past 30 days.
15.Patients with severe and/or unstable pulmonary disease.
16.Patients with resting respiratory rate <12 breaths per minute or >20 breaths per minute.
17.Patients who have received DM co-administered with Q within the previous 3 months.
18.Patients with hypotension (systolic blood pressure [BP] <100 mm Hg), history of postural syncope, or any history of unexplained syncope (evaluated on a case by case basis).
19.Patients with a history of substance and/or alcohol abuse within the past 2 years.
20.Women who are pregnant or likely to become pregnant during the course of the study. |
1. Según el punto de vista del investigador, el paciente (o persona a cargo de su cuidado) no está dispuesto o no es capaz de cumplir con las instrucciones del estudio. 2. El paciente presenta otros tipos de dolor neuropático no central (p. ej., lumbalgia, cefalea, dolor visceral crónico, dolor musculoesquelético postural) sin síntomas clínicos de dolor neuropático central. 3. Pacientes con miastenia grave.4.Cualquier antecedente personal de bloqueo auriculoventricular total, prolongación del QTc o taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes).5. Cualquier antecedente familiar de síndrome congénito de intervalo de QTc prolongado.6.Los pacientes con sensibilidad conocida al DM, la Q o fármacos opiáceos (codeína, etc.).
7.Los pacientes con sensibilidad conocida al acetaminofeno (también conocido como paracetamol).8. Los pacientes que presentan una recaída de la EM durante los 30 días previos a la selección.9.Los pacientes que hayan estado tomando medicamentos concomitantes no permitidos durante las 2 semanas previas a la visita basal (Día 1).10. Los pacientes que actualmente consuman o hayan consumido marihuana o dronabinol durante las 2 semanas previas a la visita basal (Día 1).11. Los pacientes con síntomas actuales o antecedentes previos de trastorno psiquiátrico mayor. Los diagnósticos psiquiátricos de exclusión, los cuales serán determinados mediante la revisión de la historia clínica y la entrevista con el paciente, incluyen los siguientes trastornos del eje 1 (según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV]): (i) síntomas actuales de depresión mayor; (ii) síntomas actuales o antecedentes previos de trastorno bipolar; (iii) síntomas actuales o antecedentes previos de esquizofrenia u otro tipo de trastorno psicótico; (iv) síntomas actuales o antecedentes previos de trastornos somatomorfos y el trastorno límite de la personalidad del eje 2. 12. Los pacientes que obtengan una puntuación >=20 en el BDI-II.
13.Los pacientes con enfermedades generalizadas coexistentes importantes que interferirían con la interpretación de los resultados del estudio (p. ej., tumores malignos [salvo el carcinoma basocelular cutáneo], diabetes no controlada adecuadamente, hipertensión arterial no controlada adecuadamente, cardiopatía isquémica, miocardiopatía dilatada o valvulopatía). 14. Los pacientes que actualmente participen o hayan participado en otros ensayos clínicos durante los últimos 30 días. 15. Los pacientes con enfermedad pulmonar grave o inestable. 16. Los pacientes con una frecuencia respiratoria en reposo de <12 o > 20 respiraciones por minuto.17.Los pacientes a quienes se les hayan administrado DM junto con Q, durante los 3 meses previos.18.Los pacientes con hipotensión arterial (tensión arterial [TA] sistólica <100 mm Hg), antecedentes de síncope postural o cualquier antecedente de síncope de causa indeterminada (evaluados caso por caso).19.Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias o alcoholismo durante los últimos 2 años. 20.Las mujeres que estén embarazadas o que probablemente se queden embarazadas durante el transcurso del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the 11 point (0-10) PRS obtained from daily patient diaries. |
| El principal criterio de valoración de la eficacia son los 11 puntos (0-10) de la PRS obtenidos diariamente de los diarios de los pacientes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of the primary endpoint will be a comparison of the average PRS scores on Days 57-84 to the average PRS scores during the 7-day baseline recording period prior to randomization, using a mixed-effects regression model that accounts for within-patient correlation. |
| El análisis primario del criterio de valoración principal será una comparación de las puntuaciones promedio de la PRS de los Días 57 al 84 con las puntuaciones promedio de la PRS durante el período de registro inicial de 7 días previo a la aleatorización, mediante el uso de un modelo de regresión de efectos mixtos que representa la correlación intra-paciente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary efficacy endpoints include the FSS, MSIS-29, PSQI, MSNQ, and BDI-II. |
| Los criterios de valoración de la eficacia secundarios incluyen la FSS, la MSIS-29, el PSQI, el MSNQ, la SDMT y el BDI-II. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A secondary analysis will be a baseline-adjusted comparison of the area under the PRS curve over the on-treatment period using a parametric mixed-effects model. |
| El análisis secundario será una comparación, adaptada según los valores iniciales, del área debajo de la curva de la PRS con el período de tratamiento activo, mediante el uso de un modelo paramétrico de efectos mixtos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Poland |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of the trial is LVLS |
| El final del estudio es la última visita del último paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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