| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA |
| CARCINOMA RENALE METASTATICO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic kidney cancer |
| CARCINOMA RENALE METASTATICO |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038407 |
| E.1.2 | Term | Renal cell cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part I: To confirm that the combination of PF-04856884 and AG-013736
is safe and tolerable at the doses to be used in Part II of the study.
Part II: To document clinical activity of the combination of PF-04856884
and AG-013736 or AG-013736 alone as measured by PFS in adult
patients with previously treated mRCC. |
• Parte I: Confermare che l’associazione di PF-04856884 e AG-013736 sia sicura e tollerabile alle dosi da utilizzare nella Parte II dello studio.
• Parte II: Documentare l'attività clinica dell’associazione di PF-04856884 e AG-013736 o AG-013736 da solo misurata secondo la PFS in pazienti adulti con mRCC precedentemente trattati. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of the combination of PF-
04856884 and AG-013736 and of AG-013736 alone.
• To document clinical activity as measured by overall response rate
(ORR) and duration of response of the combination of PF-04856884 and
AG-013736 and of AG-013736 alone in patients with mRCC.
• To assess the pharmacokinetics (PK) of PF-04856884 and of AG-
013736.
• To evaluate immunogenicity in patients treated with PF-04856884.
• To assess pharmacodynamic (PD) effects of the combination of PF-
04856884 and AG-013736 and of AG-013736 alone as measured by Ang
1, Ang 2 and VEGF A levels.
• Part II: To document clinical activity of the combination of PF-
04856884 and AG-013736 or AG-013736 alone as measured by PFS
based on an independent radiological assessment. |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’associazione di PF-04856884 con AG-013736 e di AG-013736 da solo.
• Documentare l'attività clinica misurata secondo il tasso complessivo di risposta (ORR) e la durata della risposta con l’associazione di PF-04856884 con AG-013736 e AG-013736 da solo in pazienti con mRCC.
• Valutare la farmacocinetica (PK) di PF-04856884 e di AG-013736.
• Valutare l'immunogenicità in pazienti trattati con PF-04856884.
• Valutare gli effetti di farmacodinamica (PD) dell’associazione di PF-04856884 con AG-013736 e di AG-013736 da solo misurata secondo i livelli di Ang-1, Ang-2 e VEGF-A.
• Parte II: Documentare l'attività clinica dell’associazione di PF-04856884 con AG-013736 o AG-013736 da solo misurata secondo la PFS sulla base di una valutazione radiologica indipendente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject eligibility should be reviewed and documented by an appropriately qualified member of the investigator's study team before
subjects are included in the study.
• Evidence of a personally signed and dated informed consent document
indicating that the subject (or a legally acceptable representative) has
been informed of all pertinent aspects of the study.
• Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits,
treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible
for enrollment into the study:
1. Histologically or cytologically confirmed renal cell cancer (RCC) with a
component of clear cell subtype and evidence of metastasis.
2. Evidence of unidimensionally measurable disease (ie, ≥ malignant
tumor mass that can be accurately measured in at least 1 dimension ≥20
mm with conventional computerized tomography [CT] scan or magnetic
resonance imaging [MRI], or ≥10 mm with spiral CT scan using a 5 mm
or smaller contiguous reconstruction algorithm).
3. Prior therapy:
• Part I: Having received 1-3 prior systemic regimens for treatment of
mRCC.
• Part II: Evidence of disease progression following 1 prior regimen
administered as 1st line therapy for mRCC. The prior regimen must have
contained one of the following:
• VEGFR2 tyrosine kinase inhibitor (TKI) such as (but not limited to)
pazopanib, sunitinib, tivozanib, or sorafenib.
• Other anti VEGF compounds, such as bevacizumab.
4. Adequate bone marrow as defined by the following criteria:
• Platelets ≥75,000 cells/mm3.
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500 cells/mm3.
• Hemoglobin (Hb) ≥9.0 g/dL.
5. Adequate liver function as defined by the following criteria:
• Bilirubin ≤1.5 mg/dL.
• AST/ALT ≤2.5x upper limit of normal (ULN) or ≤5.0x ULN with
documented liver metastases.
• Partial thromboplastin time (PTT) and Prothrombin time (PT) or
International Normalized Ration (INR) ≤1.5x ULN.
6. Adequate renal function as defined by:
• Serum creatinine ≤1.5 mg/dL or calculated or measured creatinine
clearance (CrCl) ≥50 cc/min using the following formula: Calculated
Creatinine Clearance = (140 - age) x wt (kg) x 0.85 (if female) / 72 x
serum creatinine (mg/dl).
7. Urinary dipstick <2+ protein. If ≥2+ protein on urine dipstick, then
urine protein to creatinine ratio (UPCR) ratio ≤0.5 as characterized by
spot urine sample.
8. ECOG performance status 0 or 1.
9. At least two weeks (prior to Day 1) since end of prior systemic
treatment (four weeks for bevacizumab), radiotherapy, or surgical
procedure for RCC with resolution of all treatment-related toxicity
(except alopecia or hypothyroidism) to National Cancer Institute (NCI)
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V. 4.0, Grade
≤1 or back to baseline.
10. Male or female, age ≥18 years.
11. Life expectancy ≥12 weeks.
12. Women of childbearing potential must have a negative serum
pregnancy test within 3 days prior to treatment.
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment
plans, laboratory tests and other study procedures, including in Part II
the completion of the patient-reported outcome (PRO) measures |
L’idoneità dei soggetti deve essere rivista e documentata da un membro appropriatamente qualificato del team di studio dello sperimentatore prima che i pazienti siano inclusi nello studio.
• Documentazione firmata e datata personalmente del consenso informato attestante che il soggetto (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti relativi allo studio.
• Soggetti che sono disposti e in grado di rispettare le visite schedulate, il programma di trattamento, gli esami di laboratorio e le procedure di studio.
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere considerati idonei all’arruolamento nello studio:
1. Carcinoma renale (RCC) istologicamente o citologicamente confermato con componente del sottotipo a cellule chiare ed evidenza di metastasi.
2. Evidenza di malattia unidimensionalmente misurabile (cioè, 1 o più masse tumorali maligne accuratamente misurabili in almeno una dimensione >/=20 mm mediante convenzionale tomografia computerizzata [TAC] o Risonanza Magnetica [RM], o >/= 10 mm mediante TAC spirale utilizzando un algoritmo di ricostruzione contiguo di 5 mm o più piccolo).
3. Precedente terapia:
• Parte I: aver ricevuto da 1 a 3 regimi sistemici precedenti per il trattamento del mRCC.
• Parte II: documentazione di progressione della malattia dopo una precedente terapia sistemica di prima linea per il mRCC. Il trattamento precedente deve essersi basato sulla somministrazione di uno o più dei seguenti farmaci:
Un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) VEGFR2, come (ma non soltanto) pazopanib, sunitinib, tivozanib o sorafenib.
Altri agenti anti-VEGF, come bevacizumab.
4. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita in base ai seguenti criteri:
• Piastrine >/= 75.000 cellule/mm3.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1500 cellule/mm3.
• Emoglobina >/= 9,0 g/dl.
5. Adeguata funzionalità epatica definita in base ai seguenti criteri:
• Bilirubina ≤1,5 mg/dl.
• AST/ALT ≤2,5 x limite superiore dei valori normali (ULN) o ≤5 x ULN con metastasi del fegato documentate.
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) e tempo di protrombina (PT) o Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) </= 1,5 x ULN.
6. Adeguata funzionalità renale definita in base ai seguenti criteri:
• Creatinina sierica </= 1,5 mg/dl oppure clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata >/= 50 cc/min utilizzando la seguente formula: clearance della creatinina calcolata = (140-età) x peso (kg) x 0,85 (se di sesso femminile)/72 x creatinina sierica (mg/dl).
7. Proteinuria <2+ mediante dipstick delle urine. Se la proteinuria è >/=2+ mediante dipstick, allora il rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) è </= 0,5 come definito dai campioni estemporanei di urine.
8. Stato di performance ECOG pari a 0 o 1 (Appendice 1).
9. Almeno due settimane (prima del Giorno 1) dalla fine del precedente trattamento sistemico (quattro settimane per bevacizumab), della radioterapia o di un intervento chirurgico per il RCC con risoluzione di tutte le tossicità correlate al trattamento (ad eccezione di alopecia o ipotiroidismo) secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI ), versione 4.0, con grado </= 1 o ritorno ai valori basali.
10. Soggetti di sesso maschile o femminile, età ≥18 anni.
11. Aspettativa di vita ≥12 settimane
12. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza (sangue) entro 3 giorni dall’inizio del trattamento.
13. Volontà e capacità di rispettare le pianificate, i programmi di trattamento, gli esami di laboratorio e le procedure dello studio, compreso nella Parte II il completamento della misurazione dei risultati riportati dai pazienti (PRO). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects presenting with any of the following will not be included in the
study:
1. Subjects who are investigational site staff members or subjects who
are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial.
2. Prior therapy:
• Part I
• Intolerant to prior AG-013736 therapy.
• Prior treatment with compounds which contain the core platform
antibody as PF-04856884. These include CVX-045, CVX-096, and CVX-
241.
• Part II
• Prior AG-013736 therapy.
• More than one systemic first-line regimen for the treatment of mRCC.
• Prior treatment with compounds which contain the core platform
antibody as PF-04856884. These include CVX-045, CVX-096, and CVX-
241.
3. Major surgery <4 weeks or radiation therapy <2 weeks prior to start
of therapy.
4. Clinically significant gastrointestinal abnormalities including any of
the following:
• Inability to take oral medications.
• Requiring intravenous alimentation.
• Malabsorption syndromes.
• Requiring treatment of active ulcer disease in prior six months.
• Prior gastric resection.
• Active gastrointestinal bleeding, related or unrelated to cancer, as
evidenced by either hematemesis, hematochezia, or melena in prior 3
months.
5. Current use or anticipated need for drugs that are known potent
CYP3A4 inhibitors (ie, grapefruit juice, verapamil, ketoconazole,
miconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, ergot
derivatives, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, and
delavirdine) during the course of the study.
6. Current use or anticipated need for drugs that are known CYP3A4 or
CYP1A2 inducers (ie, carbamazapine, dexamethasone, felbamate,
omeprazole, Phenobarbital, phenytoin, primidone, rifabutin, rifampin,
and St. John's wort) during the course of the study.
7. Requirement for therapeutic anticoagulant therapy including daily
aspirin (>325 mg/day) or non steroidal anti inflammatory agents known
to inhibit platelet function. Low dose anti coagulants such as low dose
heparin or 1-2 mg/day of warfarin for prevention of deep vein
thrombosis or maintenance of patency of central venous devices is
permitted.
8. Active seizure disorder or evidence of brain metastases, spinal cord
compression, or carcinomatous meningitis.
• Patients with clinical evidence suggestive of new brain metastases are
excluded if brain metastases have not been ruled out using CT or MRI
imaging.
• Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if
they have completed their radiation therapy to the central nervous
system (CNS) and have recovered from the acute effects of that
treatment prior to enrollment, have discontinued corticosteroid
treatment for these metastases for at least 2 weeks, and are
neurologically stable.
9. History of bleeding diathesis or coagulopathy.
10. NCI CTCAE Grade 3 or greater hemorrhage from any cause <4 weeks
prior to screening.
11. Hemoptysis >½ teaspoon of blood per day within 2 weeks prior to
screening.
12. History of allergic or anaphylactic reaction to any therapeutic or
diagnostic monoclonal antibody or IgG fusion protein. |
1. Soggetti che sono membri del personale del centro di sperimentazione o soggetti che sono dipendenti di Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
2. Precedenti trattamenti:
• Parte I:
Intolleranti a precedente terapia con AG-013736.
Precedente trattamento con agenti che contengono l'anticorpo core platform come il PF-04856884. Questi includono CVX-045, CVX-096 e CVX-241.
• Parte II:
Precedente terapia con AG-013736.
Precedente trattamento del mRCC con più di una terapia sistemica di prima linea.
Precedente trattamento con agenti che contengono l'anticorpo core platform come il PF-04856884. Questi includono CVX-045, CVX-096 e CVX-241.
3. Interventi di chirurgia maggiore entro 4 settimane o radioterapia entro 2 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
4. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative, tra cui:
• Incapacità di assumere il farmaco per via orale.
• Necessità di alimentarsi per via endovenosa.
• Disturbi da malassorbimento alimentare
• Terapia per ulcera attiva nei precedenti 6 mesi.
• Precedente resezione gastrica.
• Emorragie gastrointestinali in atto, correlate o meno al tumore, evidenziate da ematemesi, ematochezia o melena nei precedenti 3 mesi.
5. Assunzione in corso o prevista di farmaci noti come potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, derivati dell'ergot, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir e delavirdina) durante lo studio.
6. Assunzione in corso o prevista di farmaci noti come potenti induttori del CYP3A4 o del CYP1A2 (per esempio carbamazepina, desametasone, felbamato, omeprazolo, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutin, rifampin e l’Erba di San Giovanni).
7. Necessità di una terapia anticoagulante con antagonisti compresa l’aspirina una volta al giorno(>325mg/giorno) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) noti per l’effetto di inibire la funzionalità delle piastrine. È consentito l’uso di anticoagulanti a basso dosaggio come l’eparina a basso dosaggio o 1-2 mg/giorno di warfarina per la prevenzione della trombosi venosa profonda o per il mantenimento della pervietà dell’accesso venoso centrale.
8. Disordini convulsivi attivi o evidenza di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale e meningite carcinomatosa.
• I pazienti con evidenza clinica indicativa di nuove metastasi cerebrali sono esclusi se le metastasi cerebrali non sono state escluse con TAC o RM.
• I pazienti con metastasi cerebrali già precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato la propria radioterapia al sistema nervoso centrale (SNC) e sono guariti dagli effetti acuti della radioterapia prima dell'arruolamento, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per le metastasi per almeno 2 settimane e sono neurologicamente stabili.
9. Storia di diatesi emorragica o coagulopatia.
10. Emorragia di grado 3 o superiore secondo i criteri CTCAE dell’NCI per qualsiasi causa entro 4 settimane prima dello screening.
11. Emottisi > ½ cucchiaino di sangue al giorno entro 2 settimane prima dello screening.
12. Storia di reazioni allergiche o anafilattiche a qualsiasi anticorpo monoclonale terapeutico o diagnostico o alla proteina di fusione dell’IgG.
13. Una delle seguenti patologie entro i 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento di studio: infarto del miocardio, angina non controllata, bypass aorto-coronarico o nelle arterie periferiche, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transiente, e 6 mesi per trombosi venosa profonda o embolia polmonare. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part I:The highest dose level at which first cycle dose limiting toxicities
(DLTs) occur in <33% of patients.
Part II: Median progression free survival (PFS) based on investigator
assessments. |
• Parte I: La dose più alta alla quale si verificano le tossicità dose-limitanti (DLT) nel primo ciclo in <33% dei pazienti.
• Parte II: La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana in base alle valutazioni dello sperimentatore. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part I (Establish dose for Part II): February 2012
Part II (PFS): March 2014 |
Parte I (dose stabilite per la parte II) Febbraio 2013
Parte II (PFS) Marzo 2014 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence of adverse events (AE) and serious AE (SAE).
2. Objective response rate (ORR) and duration of response based on
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria.
3. Pharmacokinetics of PF-04856884 and AG-013736.
4. Immunogenicity based on the presence of anti drug antibody (ADA).
5. Levels of circulating Ang 1, Ang 2 and VEGF A.
6. Part II: Median progression free survival (PFS) based on an
independent radiological assessment.
7. Part II: Two year overall survival rate (OS). |
• Incidenza di eventi avversi (AE) e AE gravi (SAE).
• Tasso di risposta complessiva (ORR) e durata della risposta in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).
• Farmacocinetica di PF-04856884 e AG-013736.
• Immunogenicità in base alla presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA).
• Livelli circolanti di Ang-1, Ang-2 e VEGF-A.
• Parte II: sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana sulla base di una valutazione radiologica indipendente.
• Parte II: tasso di sopravvivenza complessiva (OS) a due anni. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Safety and Tolerability: March 2014
2. Overall Response Rate: March 2014
3. Pharmacokinetics: March 2014
4. Immunogenicity: March 2014
5. Pharmacodynamics: March 2014
6. Part II/Progression Free Survival by independent review: March
2014
7. Part II/Overall Survival: March 2015 |
1)Sicurezza e tollerabilità: Marzo 2014
2)Tasso di risposta complessiva (ORR) Marzo 2014
3)Farmacocinetica: Marzo 2014
4)Immunogenicità: Marzo 2014
5) Farmacodinamica: Marzo 2014
6)Parte II: sopravvivenza libera da progressione (PFS): marzo 2014
7)Parte II: tasso di sopravvivenza complessiva (OS): Marzo 2015 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| India |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of Trial is defined as as the date that all patients have completed
the follow-up period for overall survival. (As specified in the protocol.) |
La conclusione della sperimentazione è definita come la data che tutti i pazienti hanno completato
il follow-up per la sopravvivenza globale. (Come specificato nel protocollo.) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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