| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction |
| Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-positive advanced gastric cancer |
| Carcinoma gastrico avanzato HER2-positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061968 |
| E.1.2 | Term | Gastric neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To estimate the minimum (trough) pertuzumab concentration (Cmin) at Day 43 for two dose levels of pertuzumab in order to identify a dose that produces a steady-state Cmin of ≥ 20 μg/mL in 90% of patients receiving pertuzumab and trastuzumab plus chemotherapy as first-line treatment for HER2-positive inoperable locally advanced or recurrent and/or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction • To evaluate the safety and tolerability of two dose levels of pertuzumab in combination with trastuzumab and chemotherapy administered every 3 weeks to patients with HER2-positive inoperable locally advanced or recurrent and/or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction |
| •Determinare la concentrazione minima (di valle) (Cmin) di pertuzumab al giorno 43 per due livelli di dose del farmaco, al fine di identificare una dose che produca una Cmin allo stato stazionario (steady-state) 20 g/ml nel 90% dei pazienti che ricevono pertuzumab e trastuzumab più la chemioterapia come trattamento di prima linea per l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, non operabile, localmente avanzato o recidivato e/o metastatico •Valutare la sicurezza e la tollerabilità di due livelli di dose di pertuzumab in combinazione a trastuzumab e chemioterapia, somministrato ogni 3 settimane a pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, non operabile, localmente avanzato o recidivato e/o metastatico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To make an exploratory assessment of the anti-tumor activity of pertuzumab in combination with trastuzumab and chemotherapy in patients with HER2 positive inoperable locally advanced or recurrent and/or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction |
| •Effettuare una valutazione esplorativa dell’attività anti-tumorale di pertuzumab in combinazione a trastuzumab e chemioterapia, in pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, non operabile, localmente avanzato o recidivato e/o metastatico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Disease-Specific Inclusion Criteria • Histologically confirmed adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction with inoperable locally advanced or metastatic disease, not amenable to curative therapy. Patients with advanced disease who present with a recurrence post operatively (when intent of surgery was cure) are also eligible for entry. • Measurable disease, according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), v1.1, assessed using imaging techniques (CT or MRI), or non-measurable disease that can be followed • HER2 positive tumor defined as either IHC 3+ or IHC 2+ in combination with ISH +, as assessed by central laboratory on primary or metastatic tumor ISH positivity is defined as a ratio of >= 2.0 for the number of HER2 gene copies to the number of signals for CEP17. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue with at least 5 mm of invasive tumor for central confirmation of HER2 eligibility is mandatory. • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1 • Baseline LVEF >= 55% (measured by ECHO or MUGA) • Life expectancy of at least 3 months. General Inclusion Criteria • Male or female • Age >= 18 years • Signed informed consent • For women of childbearing potential and male participants with partners of childbearing potential: agreement to use a highly effective non-hormonal form of contraception or two effective forms of nonhormonal contraception by the patient and/or partner (see Section 7.2.6 for details). Contraception use must continue for the duration of study treatment and for at least 6 months after the last dose of study medication. |
| •Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, con presenza di malattia non operabile, localmente avanzata o metastatica, non candidabile a terapia curativa. I pazienti con malattia avanzata che presentano una recidiva post-operatoria (se la chirurgia aveva un intento curativo) sono anch’essi eleggibili per lo studio. •Presenza di malattia misurabile, secondo i RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1, valutata mediante tecniche di imaging (tomografia computerizzata [TAC] o risonanza magnetica [RM]), o di malattia non misurabile ma valutabile. •Tumore HER2-positivo definito come IHC 3+ o IHC 2+ in combinazione a ISH+, secondo la valutazione del laboratorio centrale effettuata sul campione di tumore primitivo o metastatico. La positività alla ISH è definita come un rapporto >=2,0 tra il numero di copie del gene HER2 e il numero di segnali per CEP17. L’eleggibilità del paziente in base alla positività per HER2 deve essere confermata dal laboratorio centrale su un campione di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) con almeno 5 mm di tessuto tumorale invasivo. •Performance Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 •Frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF) al basale >=55% (misurata mediante ecocardiogramma [ECHO] o angiocardioscintigrafia [scansione con acquisizione a gate multipli [MUGA]). •Aspettativa di vita pari o superiore a 3 mesi •Pazienti di sesso maschile o femminile •Età >=18 anni •Firma del consenso informato •Per le donne in età fertile ed i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile: consenso del paziente, e/o della partner, all’utilizzo di un metodo anticoncezionale non ormonale ritenuto altamente efficace o di due metodi anticoncezionali non ormonali efficaci. L’uso della contraccezione deve continuare per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di trattamento in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Cancer-Related Exclusion Criteria • Previous chemotherapy for advanced or metastatic disease, except that prior adjuvant or neoadjuvant therapy is allowed if at least 6 months has elapsed between completion of adjuvant or neoadjuvant therapy and enrollment in the study. Adjuvant or neoadjuvant treatment with platinum-based therapy is not allowed. • Lack of physical integrity of the upper gastrointestinal tract or malabsorption syndrome(e.g., patients with partial or total gastrectomy can enter the study, but not those with a jejunostomy probe) • Active (significant or uncontrolled) gastrointestinal bleeding • Residual relevant toxicity resulting from previous therapy(e.g., neurological toxicity of >= Grade >= 2 [NCI CTCAE])with the exception of alopecia • Other malignancy within the last 5 years, except for carcinoma in situ of the cervix, or basal cell carcinoma. Exclusion Criteria Related to Hematological, Biochemical, and Organ Function • Any of the following abnormal laboratory tests immediately prior to randomization: Serum total bilirubin > 1.5 times the upper limit of normal (ULN) or, for patients with known Gilberts syndrome, serum total bilirubin > 2 × ULN; For patients with no liver and no bone metastases:AST or ALT > 2.5 × ULN, and alkaline phosphatase (ALP) > 2.5 × ULN; In patients with liver metastases and no bone metastases:AST or ALT >5 ×ULN, and ALP > 2.5 × ULN; In patients with liver metastases and bone metastases:AST or ALT >5 × ULN, and ALP >10 × ULN; In patients with bone metastases and no liver metastases:AST or ALT >2.5 ×ULN, and ALP >10 × ULN; Albumin < 25 g/L; Creatinine clearance < 60 mL/min; Total WBC count <2500/μL(<2.5 × 109/L); Absolute neutrophil count (ANC) <1500/μL (<1.5 × 109/L); Platelets < 100,000/μL (<100 × 109/L). Other Study Drug–Related Exclusion Criteria: • Serious cardiac illness or medical conditions including but not confined to: History of documented heart failure or systolic dysfunction (LVEF < 50%); High-risk uncontrolled arrhythmias, such as atrial tachycardia with a heart rate >= 100/min at rest, significant ventricular arrhythmia (ventricular tachycardia) or higher-grade AV block (second-degree AV block Type 2 [Mobitz II] or third-degree AV block); Angina pectoris requiring anti-anginal medication; Clinically significant valvular heart disease; Evidence of transmural infarction on ECG; Poorly controlled hypertension(e.g., systolic blood pressure >180 mmHg or diastolic blood pressure >100 mmHg). • Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy or other disease, or requirement for supportive oxygen therapy. • Treatment with chronic or high-dose corticosteroid therapy. Inhaled steroids and short courses of oral steroids for anti-emesis or as an appetite stimulant are allowed. • Clinically significant hearing abnormality. • Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. General Exclusion Criteria • History or clinical evidence of brain metastases. • Serious uncontrolled systemic intercurrent illness (e.g., infections or poorly controlled diabetes). • Pregnant or lactating. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to randomization, irrespective of the method of contraception used. • Radiotherapy within 4 weeks prior to start of study treatment, or within 2 weeks prior to start of study treatment if palliative radiotherapy is given to bone metastatic site peripherally and patient recovers from any acute toxicity. • Major surgery within 4 weeks prior to start of study treatment, without complete recovery. • Known active infection with HIV, hepatitis B virus, or hepatitis C virus. • Known hypersensitivity to any of the study drugs. • Inability to comply with follow-up testing or procedures,as determined by the investigator. |
| •Precedente chemioterapia per malattia avanzata o metastatica,con l’eccezione di precedente th.adiuvante o neoadiuvante solo se sono trascorsi almeno 6 mesi tra completamento del regime adiuvante o neoadiuvante e l’arruolamento nello studio.Non è ammessa la th.adiuvante o neoadiuvante con un composto a base di platino.•Assenza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o sindrome da malassorbimento(es.possono entrare nello studio i paz.che hanno subito una gastrectomia parziale o totale,ma non quelli ai quali è stata posizionata una sonda a seguito di un intervento di digiunostomia).•Sanguinamento gastrointestinale attivo(significativo o non controllato).•Rilevante tossicità residua risultante dalla th.precedente(es.tossicità neurologica di grado >=2 [NCI CTCAE]),ad eccezione di alopecia.•Precedenti neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad accezione del carcinoma in situ della cervice o delbasalioma.•Evidenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie nei test di laboratorio subito prima della randomizz.:Bilirubina totale sierica >1.5 volte il limite superiore di normalità(upper limit of normal, ULN)oppure, per i paz.con sindrome di Gilberts accertata,bilirubina totale sierica >2×ULN;Per i paz.che non presentano metastasi epatiche e ossee:AST o ALT >2.5×ULN e fosfatasi alcalina(ALP)>2.5×ULN;Nei paz. con metastasi epatiche ma senza metastasi ossee:AST o ALT >5×ULN e ALP >2.5×ULN;Nei paz. con metastasi epatiche e metastasi ossee:AST o ALT >5×ULN e ALP >10×ULN; Nei paz.con metastasi ossee ma senza metastasi epatiche:AST o ALT >2.5×ULN e ALP >10×ULN;Albumina <25 g/l;Clearance della creatinina <60 ml/min;Conta totale dei globuli bianchi <2500/μL(<2.5×109/l);Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1500/μl (<1.5×109/l);Piastrine <100000/μL (<100 × 109/l).•Malattia cardiaca grave o condizioni mediche che includono,ma non si limitano a: Precedente insufficienza cardiaca documentata o disfunzione sistolica(LVEF <50%);Aritmie non controllate ad alto rischio,come tachicardia atriale con una freq.cardiaca >= 00/min a riposo,aritmia ventricolare significativa(tachicardia ventricolare)o blocco atrioventricolare(AV)di grado superiore(blocco AV di secondo grado tipo 2[Mobitz II]o blocco AV di terzo grado);Angina pectoris richiedente la terapia anti-angina;Cardiopatia valvolare clinicamente significativa;Evidenza di infarto transmuraleall’ECG;Ipertensione scarsamente controllata(es.pressione arteriosa sistolica >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg);•Dispnea a riposo secondaria a complicazioni della neoplasia maligna avanzata o di un’altra malattia, o necessità di ossigenoterapia di supporto;•Terapia con corticosteroidi cronica o ad alte dosi.Sono ammessi steroidi inalatori e brevi cicli di steroidi orali come agenti antiemetici o stimolanti dell’appetito.•Anomalia dell’udito clinicamente significativa.•Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi.•Storia o evidenza clinica di metastasi cerebrali.•Grave malattia sistemica non controllata intercorrente(es. infezioni o diabete scarsamente controllato).•Gravidanza o allattamento.Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza su siero nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, indipendentemente dal metodo anticoncezionale utilizzato.•Radioterapia nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio, oppure nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio se la radioterapia palliativa è diretta contro la sede di metastasi ossee a localizzazione periferica e se il paziente si è ripreso da eventuali tossicità acute.•Intervento di chirurgia maggiore nelle 4sett.precedenti l’inizio tratt.in studio,con il paz.che non si è ristabilito completamente.•Infezione attiva nota da HIV,virus epatite B o virus epatiteC.•Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio.•Pz.secondo sperim.non in grado di aderire a esami controllo e procedur |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Minimum (trough) serum concentration (Cmin) for pertuzumab |
| Concentrazione minima (di valle) nel siero Cmin) di pertuzumab |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| This study is not designed or powered to provide an accurate evaluation of efficacy. Thus, efficacy analyses are exploratory and no comparisons between dose levels will be made. Investigator-assessed tumor response will be used to summarize best overall response at the end of Cycles 3 and 6 for each treatment arm, defined as patients with a complete or partial response as determined by RECIST. |
| Questo studio non è disegnato al fine di fornire un'accurata valutazione dell'efficacia. Di conseguenza, le analisi di efficacia sono di natura esplorativa e non saranno effettuati confronti tra i livelli di dose. La risposta del tumore valutata dallo sperimentatore sarà utilizzata per fornire una stima riassuntiva della migliore risposta globale per ogni braccio di trattamento alla fine dei cicli 3 e 6, definita come la percentuale di pazienti che mostrano una risposta completa o parziale secondo i criteri RECIST. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of cyles 3 and 6 |
| Alla fine dei cicli 3 e 6. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Confronto tra 2 diversi schemi dosaggi di pertuzum |
| Two different dosing schemes of pertuzumab will be |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will be when progressive disease has occurred in all patients, or all patients have withdrawn or discontinued from the study, whichever is earlier. |
| La fine dello studio avrà luogo quando tutti i pazienti saranno progrediti, si saranno ritirati o avranno interrotto lo studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 31 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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