| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced colorectal carcinoma |
| Carcinoma Colorectal Metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced colorectal carcinoma |
| Carcinoma Colorectal Metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate if the maintenance therapy with AG-013736 is able to improve the PFS in patients with low risk of recurrence and advanced CRC without progressive disease after 6 months of treatment with an standard front line chemotherapy |
| Evaluar si la terapia de mantenimiento de AG-013736 mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CCR metastásico sin enfermedad progresiva tras los 6 meses de tratamiento con cualquier quimioterpaia estándar de primera línea y presenten una baja carga tumoral, comparado con placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the ORR, duration of response (DR) and Duration of Disease Control (DDC) of maintenance therapy with AG-013736 versus placebo
To evaluate OS
To evaluate the safety and tolerability (Toxicity during each treatment cycle was assessed according to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), version 4.0 |
Comparar la respuesta objetiva (ORR) y duración de la respuesta de la terapia de mantenimiento con AG-013736 versus placebo.
Evaluar la supervivencia global (SG) en el grupo AG-013736 y en el grupo placebo.
Evaluar el perfil de seguridad global, caracterizado por el tipo, la frecuencia, la intensidad y la relación con el tratamiento del estudio de los acontecimientos adversos y las anomalías analíticas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patient must have histological or cytological confirmed colorectal adenocarcinoma with metastatic disease documented on diagnostic imaging studies, not susceptible of radical surgery of metastases.
2.Patients without progressive disease after six months of the standard first line chemotherapy regimen for CRC (fluoropirimidina (5FU o capecitabina) + oxaliplatino (FOLFOX, FUOX, XELOX) o irinotecán (FOLFIRI, FUIRI, XELIRI)) + bevacizumab o cetuximab.
3.Patient must have at least one measurable lesion as defined by modified RECIST criteria.
4.Male or female, age ?18 years.
5.ECOG performance status of 0 or 1 and life expectancy of ?12 weeks.
6.Adequate organ function as defined by the following criteria:
? absolute neutrophil count (ANC) ?1500 cells/mm3;
? platelets ?100,000 cells/mm3.
? Hemoglobin ?9.0 g/dL.
? AST and ALT ?2.5 x upper limit of normal (ULN), unless there are liver metastases in which case AST and ALT ?5.0 x ULN;
? Total bilirubin ?1.5 x ULN;
? Serum creatinine ?1.5 x ULN or calculated creatinine clearance ?50 mL/min;
? Urinary protein <2+ by urine dipstick. If dipstick is ?2+ then a 24-hour urine collection can be done and the patient may enter only if urinary protein is <2 g per 24 hours.
Alkaline phosphatase <300U/l
7.At least 4 weeks since the end of prior systemic treatment (4 weeks for bevacizumab containing regimens), radiotherapy, or surgical procedure with resolution of all treatment-related toxicity to NCI CTCAE Version 4.0 grade ?1 or back to baseline except for alopecia, hypothyroidism.or neurotoxicity
8.No evidence of pre existing uncontrolled hypertension as documented by 2 baseline blood pressure readings taken at least 1 hour apart. The baseline systolic blood pressure readings must be ?140 mm Hg, and the baseline diastolic blood pressure readings must be ?90 mm Hg. Patients whose hypertension is controlled by antihypertensive therapies are eligible.
9.Female patients (or their couples) must be surgically sterile or be postmenopausal, or must agree to use effective contraceptive during the period of the trial and for at least 6 months after completion of treatment. All women at fertile age musthave a negative pregnancy test (urine/serum) in the 72 hours previous to the start of treatment. Male patients must be surgically sterile or must agree to use effective contraception during the period of the trial and for at least 6 months after completion of treatment. The decision of effective contraception will be based on the judgment of the principal investigator or a designated associate. Breastfeeding women will not be able to participate in this study.
10.Signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
11. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans (including willingness to take either AG-013736 or placebo according to randomization), laboratory tests, and other study procedures |
1. Los pacientes deberán tener un adenocarcinoma colorrectal histológicamente o citológicamente confirmado con enfermedad metastásica confirmada en estudios diagnósticos de imagen, no susceptible a cirugía radical de metástasis, y baja carga tumoral.
2. Pacientes sin progresión de la enfermedad tras 6 meses con un régimen estándar de quimioterapia de primera línea para el CCR (fluoropirimidina (5FU o capecitabina) + oxaliplatino (FOLFOX, FUOX, XELOX) o irinotecán (FOLFIRI, FUIRI, XELIRI)) + bevacizumab o cetuximab.
3. Los pacientes deberán tener al menos una lesión medible según se define en los criterios RECIST modificados.
4. Hombres o mujeres con edad 18 años.
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1 y una esperanza de vida de 12 semanas.
6. Una función adecuada de los órganos según lo definido en los siguientes criterios:
Recuento absoluto de neutrófilos 1500 células/mm3,
Recuento plaquetario ?100,000 células/mm3,
Hemoglobina ?9.0 g/dL,
AST y ALT ? 2.5 x Límite superior normal (LSN), excepto que existan metástasis en hígado en cuyo caso AST y ALT ?5.0 x LSN,
Bilirrubina total ?1.5 x LSN,
Fosfatasa alcalina <300U/l,
Creatinina sérica ? 1.5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado? 50 mL/min,
Proteína urinaria <2+ por tira reactiva. Si la tira reactiva es 2+ entonces se podrá realizar una recogida de orina de 24 horas y el pacientes podrá ser elegible si la proteína urinaria es <2 g cada 24 horas.
7. Al menos deberán pasar 4 semanas desde el final del tratamiento sistémico previo, radioterapia (la radioterapia paliativa previa a la lesión metastásica está permitida si hay al menos una lesión mensurable que no haya sido irradiada), o procedimientos quirúrgicos con la resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento a grado 1 según la Versión 4.0 NCI CTCAE o a un nivel basal excepto por alopecia, o neurotoxicidad.
8. No deberán de existir evidencias previas de hipertensión incontrolada según lo documentado por 2 lecturas basales de presión arterial tomadas al menos con 1 hora de diferencia. Las lecturas basales de presión sistólica deberán ser ? 140 mm Hg, y las lecturas basales de presión diastólica deberán ser ?90 mm Hg. Los pacientes cuya hipertensión esté siendo controlada con terapia antihipertensiva serán elegibles.
9. Las mujeres (o sus parejas) deberán estar esterilizadas por métodos quirúrgicos o ser posmenopáusicas, o deberán acceder a usar un método anticonceptivo eficaz (no se permiten anticonceptivos orales) mientras reciban el tratamiento del estudio y por lo menos durante 6 meses después. Todas las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo (suero/orina) en las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Los varones (o sus parejas) deberán estar esterilizados por métodos quirúrgicos o deberán acceder a usar un método anticonceptivo eficaz mientras reciban el tratamiento del estudio y por lo menos durante 6 meses después. La definición de un método anticonceptivo eficaz deberá cumplir la normativa local y se basará en el criterio del investigador principal o de un colaborador designado. En este estudio no podrán participar las mujeres lactantes.
10. Documento de consentimiento informado firmado y con fecha indicando que el paciente (o representante legalmente aceptado) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo previamente al reclutamiento.
11. Voluntad y habilidad para cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento (incluyendo la voluntad de tomar AG-013736 o placebo de acuerdo con la aleatorización), tests de laboratorio, y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Gastrointestinal abnormalities including:
? inability to take oral medication;
? requirement for intravenous alimentation;
? prior surgical procedures affecting absorption including total gastric resection;
? treatment for active peptic ulcer disease in the past 6 months;
? active gastrointestinal bleeding, unrelated to cancer, as evidenced by hematemesis, hematochezia or melena in the past 3 months without evidence of resolution documented by endoscopy or colonoscopy;
? malabsorption syndromes.
? History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within 6 months prior to start, unless affected area has been removed surgically
2. Current use or anticipated need for treatment with drugs that are known potent CYP3A4 inhibitors (ie, grapefruit juice, verapamil, ketoconazole, miconazole, itraconazole, erythromycin, telithromycin, clarithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir and delavirdine).
3. Current use or anticipated need for treatment with drugs that are known CYP3A4 (ie, carbamazepine, dexamethasone, felbamate, omeprazole, phenobarbital, phenytoin, amobarbital, nevirapine, primidone, rifabutin, rifampin, and St. John?s wort).
4. History of haemorrhage within the past 6 months, including gross hemoptysis or hematuria.
5. Requirement of anticoagulant therapy with oral vitamin K antagonists. Low-dose anticoagulants for maintenance of patency of central venous access devise or prevention of deep venous thrombosis is allowed. Therapeutic use of low molecular weight heparin is allowed.
6. Active seizure disorder or evidence of brain metastases, spinal cord compression, or carcinomatous meningitis.
7. A serious uncontrolled medical disorder or active infection that would impair their ability to receive study treatment.
8. Any of the following within the 12 months prior to study drug administration: myocardial infarction, uncontrolled angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack and 6 months for deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
9. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE grade 2, atrial fibrillation of any grade, or QTc interval >450 msec for males or >470 msec for females.
10. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness.
11. History of a malignancy (other than colorectal cancer) except those treated with curative intent for skin cancer (other than melanoma), in situ breast or in situ cervical cancer, or those treated with curative intent for any other cancer with no evidence of disease for 2 years.
12. Dementia or significantly altered mental status that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and compliance with the requirements of this protocol.
13. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
14. Current, recent (within 4 weeks of the study treatment administration), or planned participation in an experimental therapeutic drug study other than this protocol. |
1 Anormalidades gastrointestinales que incluyan:
Incapacidad de ingerir la medicación oral;
Necesidad de alimentación intravenosa;
Procedimientos quirúrgicos previos que afecten a la absorción incluyendo la resección gástrica total;
Tratamiento por úlcera péptica activa en los últimos 6 meses;
sangrado gastrointestinal activo no relacionado con el cáncer, según lo evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 6 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopía;
Síndromes de mal absorción;
Historial de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, o absceso intra-abdominal en los últimos 6 meses previos al comienzo, a no ser que el área afectada haya sido extraída quirúrgicamente.
2 Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con fármacos que sean potentes inhibidores reconocidos de CYP3A4 (e.i. zumo de pomelo, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina).
3 Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con fármacos que sean potentes inductores reconocidos de CYP3A4 (e.i carbamazepina, dexametasona, felbamato, omeprazol, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina, y la hierba de San Juan).
4 Historial de hemorragias clínicamente relevantes en los últimos 6 meses, incluyendo hemoptisis grave o hematuria..Con indicios o datos de diátesis hemorrágica o coagulopatía, INR > 1,5.
5 Necesidad de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Bajas dosis de anticoagulantes para el mantenimiento del dispositivo de acceso venoso central o para la prevención de una trombosis venosa profunda sí son permitidas. El uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular está permitido.
6 Epilepsia activa o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
7 Una enfermedad seria no controlada o una infección activa que pueda impedir la administración del tratamiento del estudio
8 Cualquiera de los siguientes en los 12 meses previos a la administración del fármaco estudio: infarto de miocardio, angina incontrolada, implante de bypass coronario o periférico, fallo cardíaco congestivo sintomático, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio y 6 meses para trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
9 Arritmias cardíacas en curso de grado 2 según NCI CTCAE, fibrilación auricular de cualquier grado, o intervalo QTc >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres.
10 Infección conocida por Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
11 Historial de malignidad (distinto al cáncer colorrectal) excepto aquellos tratados con intentos curativos para el cáncer de piel (distinto a melanoma), cáncer de mama in situ o cáncer de cervix in situ, o aquellos tratados con intentos curativos para cualquier cáncer sin evidencia de enfermedad durante 2 años
12 Demencia o un estado mental significativamente alterado que pudiera interferir con el proceso del consentimiento informado y el cumplimiento de los requerimientos de este protocolo.
13 Otra condición médica o psiquiátrica severa, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda incrementar el riesgo asociado a la participación del estudio o a la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y que a juicio del investigador podría hacer que el paciente fuera inapropiado para tomar parte en este estudio.
14 Pacientes que han recibido algún fármaco o agente/procedimiento en investigación, es decir, que haya participado en otro ensayo clínico en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento de estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate if the maintenance therapy with AG-013736 is able to improve the PFS in patients with low risk of recurrence and advanced CRC without progressive disease after 6 months of treatment with an standard front line chemotherapy |
| Evaluar si la terapia de mantenimiento con AG-013736 mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CCR metastásico sin enfermedad progresiva tras los 6 meses de tratamiento con cualquier quimioterapia estándar de primera línea y una baja carga tumoral comparado con placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of first observed Progression Dissease or the date of death due to any cause (if occurring before progression) |
| Primera progresión o fecha de muerte por cualquier causa (si sucediera antes de la progresión). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? To compare the ORR, duration of response (DR) and Duration of Disease Control (DDC) of maintenance therapy with AG-013736 versus placebo
To evaluate OS
To evaluate the safety and tolerability (Toxicity during each treatment cycle was assessed according to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC), version 4.0 |
Comprarar la respuesta objetiva y duración de la respuesta de la terapia de mantenimiento con AG-013736 versus placebo.
Evaluar la supervivencia global en el grupo AG-013736 y en el grupo placebo
Evaluar el perfil de seguridad global, caracterizado por el tipo, la frecuencia, la intensidad (calificada con la versión 4.0 de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adverstos (CTCAE) del NCI (National Cancer Institute)) y la relación con el tratamiento del estudio de los acontecimientos adversos y las anomalías analíticas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of first observed Progression Dissease or the date of death due to any cause |
| Primera progresión o fecha de muerte por cualquier causa (si sucediera antes de la progresión). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient last visit |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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