Clinical Trial Results:
A Multicenter, Randomized, Placebo-controlled Study of SBC-102 in Patients with Lysosomal Acid Lipase Deficiency
Summary
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EudraCT number |
2011-002750-31 |
Trial protocol |
DE GB IT ES CZ PL GR HR FR |
Global end of trial date |
11 Dec 2018
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Results information
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Results version number |
v4(current) |
This version publication date |
25 Nov 2020
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First version publication date |
06 Aug 2015
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Other versions |
v1 (removed from public view) , v2 , v3 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LAL-CL02
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01757184 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals Inc.
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Sponsor organisation address |
121 Seaport Blvd, Boston, MA, United States, 02210
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Public contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals Inc., +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Scientific contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals Inc., +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001331-PIP01-12 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Dec 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Dec 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to demonstrate the safety and efficacy of sebelipase alfa relative to placebo, based on normalisation of alanine aminotransferase (ALT) in participants with late onset lysosomal acid lipase deficiency.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Council on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice, and the principles of the Declaration of Helsinki, in addition to following the laws and regulations of the country or countries in which a study is conducted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Jan 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
30 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 14
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Worldwide total number of subjects |
66
|
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EEA total number of subjects |
31
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
24
|
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Adolescents (12-17 years) |
23
|
||
Adults (18-64 years) |
19
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
|
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Recruitment details |
A total of 56 study centers in 17 countries were initiated in this study. Participants were enrolled and treated at 41 centers in 15 countries, including 35 primary centers where participants initiated treatment and 6 qualified local medical centers where participants who were medically stable were transferred for long-term treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
To assess eligibility, participants were screened for a period of up to 6 weeks prior to enrollment in the study. A total of 86 participants were screened. Six of these participants underwent rescreening (of which 2 were eligible for the study). In total, 66 participants were eligible for the study and 20 participants were screen failures. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Double-blind Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Double-blind Sebelipase Alfa | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Double-blind Period: Intravenous (IV) infusions of sebelipase alfa at a dose of 1 milligram/kilogram (mg/kg) administered once every other week (qow). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase alfa
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Investigational medicinal product code |
SBC-102
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Every other week IV infusions of sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg for 20 weeks.
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Arm title
|
Double-blind Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Double-blind Period: IV infusions of placebo administered qow. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Every other week IV infusions of matched placebo for 20 weeks.
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Period 2
|
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Period 2 title |
Open-label Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Open-label Sebelipase Alfa/Sebelipase Alfa | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were randomized to receive sebelipase alfa during the Double-blind Period and also received sebelipase alfa in the Open-label Period. All participants received sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow, irrespective of treatment received in the Double-blind Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase alfa
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Investigational medicinal product code |
SBC-102
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Every other week IV infusions of sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg.
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Arm title
|
Open-label Placebo/Sebelipase Alfa | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were randomized to receive placebo during the Double-blind Period and received sebelipase alfa in the Open-label Period. All participants received sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow, irrespective of treatment received in the Double-blind Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase alfa
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Investigational medicinal product code |
SBC-102
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Every other week IV infusions of sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Double-blind Sebelipase Alfa
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Reporting group description |
Double-blind Period: Intravenous (IV) infusions of sebelipase alfa at a dose of 1 milligram/kilogram (mg/kg) administered once every other week (qow). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double-blind Placebo
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Reporting group description |
Double-blind Period: IV infusions of placebo administered qow. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Double-blind Sebelipase Alfa
|
||
Reporting group description |
Double-blind Period: Intravenous (IV) infusions of sebelipase alfa at a dose of 1 milligram/kilogram (mg/kg) administered once every other week (qow). | ||
Reporting group title |
Double-blind Placebo
|
||
Reporting group description |
Double-blind Period: IV infusions of placebo administered qow. | ||
Reporting group title |
Open-label Sebelipase Alfa/Sebelipase Alfa
|
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive sebelipase alfa during the Double-blind Period and also received sebelipase alfa in the Open-label Period. All participants received sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow, irrespective of treatment received in the Double-blind Period. | ||
Reporting group title |
Open-label Placebo/Sebelipase Alfa
|
||
Reporting group description |
Participants who were randomized to receive placebo during the Double-blind Period and received sebelipase alfa in the Open-label Period. All participants received sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow, irrespective of treatment received in the Double-blind Period. |
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End point title |
Percentage Of Participants Achieving Alanine Aminotransferase Normalisation | ||||||||||||||||||||
End point description |
Alanine Aminotransferase (ALT) normalisation was defined as an abnormal baseline value (ALT > the age- and gender-specific upper limit of normal [ULN] provided by the central laboratory performing the assay) that becomes normal (< ULN). ALT normalisation was evaluated at the end of the Double-blind Period (the last Double-blind assessment) and at the end of the Open-label Period (last Open-label assessment). Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256)
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Statistical analysis title |
Primary Analysis | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A sample size of 50 randomised participants (approximately 25 participants per treatment group) provided 97% power to detect a statistically significant difference between sebelipase alfa and placebo, using Fisher’s exact test at α=0.05.
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Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0271 | ||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Percent Change From Baseline In Low-density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Relative reduction (percentage change from baseline) in LDL-C, as assessed by laboratory measurements was evaluated at the end of the Double-blind Period and at the end of the Open-label Period. Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256).
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|
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Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Percent Change From Baseline In Non-high Density Lipoprotein Cholesterol (Non-HDL-C) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Relative reduction (percent change from baseline) in non-HDL-C, as assessed by laboratory measurements, was evaluated at the end of the Double-blind Period and the Open-label Period. Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256).
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Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Percentage Of Participants Achieving Aspartate Aminotransferase Normalisation | ||||||||||||||||||||
End point description |
Aspartate Aminotransferase (AST) normalisation was defined as an abnormal baseline value (AST > the age- and gender-specific ULN provided by the central laboratory performing the assay) that becomes normal (< ULN). AST normalisation was evaluated at the end of the Double-blind Period (the last Double-blind assessment) and at the end of the Open-label Period (last Open-label assessment). Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256).
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Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
65
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | ||||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Percent Change From Baseline In Triglycerides | ||||||||||||||||||||
End point description |
Relative reduction (percent change from baseline) in triglycerides, as assessed by laboratory measurements, was evaluated at the end of the Double-blind Period and the Open-label Period. Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256).
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||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0375 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Percent Change From Baseline In High-density Lipoprotein Cholesterol (HDL-C) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Relative increase (percent change from baseline) in HDL-C, assessed by laboratory measurements, was evaluated at the end of the Double-blind Period and the Open-label Period. Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256).
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
|
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End point title |
Percent Change From Baseline In Liver Fat Content | ||||||||||||||||||||
End point description |
Decrease in liver fat content, as assessed by magnetic resonance imaging (MRI), was evaluated in participants for whom imaging was performed. Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256).
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||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
57
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||
End point title |
Participants With Improvement In Liver Histopathology (Decrease Of >5% In Hepatic Steatosis Score) | |||||||||||||||
End point description |
The number of participants who had an improvement in hepatic histopathology (a decrease of >5% in hepatic steatosis score, assessed by morphometry), as determined by blinded central pathologist review, in the participants for whom liver biopsy was performed. Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline up to Week 52.
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|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | |||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
26
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.4216 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Percent Change From Baseline In Liver Volume | ||||||||||||||||||||
End point description |
Relative reduction (percent change from baseline) in liver volume, as assessed by MRI, was evaluated in participants for whom imaging was performed. Baseline for the Open-label Period was defined relative to the first infusion of sebelipase alfa, which occurred at Week 0 for participants in the sebelipase alfa/sebelipase alfa group and Week 22 for participants in the placebo/sebelipase alfa group. The last Open-label assessment varied by participant, depending on whether a participant completed treatment through Week 256 or discontinued prior to this timepoint to transition out of clinical study settings.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Double-blind Period: Baseline to the end of the Double-blind Period (Week 20). Open-label Period: Baseline to the last Open-label assessment (up to Week 256).
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||||||||||||||||||||
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|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary efficacy endpoint | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Double-blind Sebelipase Alfa v Double-blind Placebo
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
60
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0068 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Double-blind Period: AEs assessed on or after first infusion of study drug until Week 20. Open-label Period: AEs assessed after first infusion of study drug on Week 22 up to follow-up call (4 weeks [+7 days] after the last infusion).
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were obtained through spontaneous reporting or were elicited by specific questioning of the participant or the participant’s parent or legal guardian.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Double-blind Sebelipase Alfa
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Reporting group description |
Double-blind Period: IV infusions of sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg administered qow. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Double-blind Placebo
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Reporting group description |
Double-blind Period: IV infusions of placebo administered qow. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-label Sebelipase Alfa/Sebelipase Alfa
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive sebelipase alfa during the Double-blind Period and also received sebelipase alfa in the Open-label Period. All participants received sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow, irrespective of treatment received in the Double-blind Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-label Placebo/Sebelipase Alfa
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Reporting group description |
Participants who were randomized to receive placebo during the Double-blind Period and received sebelipase alfa in the Open-label Period. All participants received sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow, irrespective of treatment received in the Double-blind Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: Adverse event occurring in female participants only. [2] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: Adverse event occurring in female participants only. |
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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30 Jan 2015 |
• Modified the antidrug antibodies (ADA) safety endpoint to remove characterization of seroconversion and tolerization.
• Clarified that lysosomal acid lipase enzyme activity and deoxyribonucleic acid (DNA) blood sampling would not be repeated if a participant underwent rescreening.
• Added assessments of selected laboratory parameters before and/or after any dose change or change in lipid-lowering medication (LLM).
• Clarified that the blood sample for the liver panel should be obtained before the liver biopsy due to the potential of a transient elevation of hepatic transaminases after a liver biopsy.
• Allowed the dose (mg) of sebelipase alfa to be determined based on a participant’s last available weight measurement if weight could not be obtained on the day of the infusion due to the participant’s condition.
• Replaced “inadequate clinical response” with “criteria for dose escalation,” as dose escalation may also be required for persistent disease progression.
• Replaced “infusion related reaction” with “infusion-associated reaction.
• Updated the guidance on management of infusion-associated reactions.
• Updated and clarified safety reporting timelines.
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16 Mar 2015 |
•Modified the safety endpoint for immunogenicity to remove reference to seroconversion and tolerization.
• Added clarifications: Screening assessments of LAL enzyme activity and DNA sampling did not need to be repeated if a participant rescreened for the study; the blood sample for the liver panel should be obtained before the liver biopsy due to the potential of a transient elevation of hepatic transaminases after a liver biopsy.
• In the dose escalation criteria, added criteria for “significant clinical progression of liver disease.” Also removed the term “inadequate clinical response” when describing dose escalation criteria, as dose escalation may be required for persistent disease progression as well as inadequate clinical response.
• Added collection of blood sample for selected laboratory tests in participants who had a dose modification or a change in LLM.
• Added the following for the first 12 weeks after a dose increase: Vital sign monitoring was extended to 2 hours postinfusion (if the participant had been previously approved for a decrease in postinfusion vital sign monitoring); recommended that the infusion should be administered over 2 hours; participants previously on home infusion were required to return to study site for infusions and follow dose escalation recommendations for laboratory assessments and vital sign collection.
• Corrected the study duration from 150 to 152 weeks (to account for the 2 weeks between the end of the Double-blind Period at Week 20 and the beginning of the Open-label Extension Period at Week 22).
• In Schedule of Assessments, indicated that the screening period extended to Day 0, and that carbohydrate deficient transferrin should be assessed preinfusion at Week 0.
• Allowed the dose (mg) of sebelipase alfa to be determined based on a participant’s last available weight measurement if weight could not be obtained on the day of the infusion due to the participant's condition.
• Updated safety reporting information. |
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20 Nov 2015 |
• Added a 104 week Open-label Expanded Treatment Period, to ensure that all participants continue to have access to treatment until sebelipase alfa is registered and available in their study region.
• Added an additional liver biopsy during long-term treatment in the Open-label Extension Period. This biopsy could be obtained on an optional basis between Week 104 and Week 152.
• Added serial pharmacokinetics assessments and a predose ADA assessment for participants who received a dose modification, to be performed at the time of the first infusion at the new dose/schedule. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |