| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Permanent Atrial Fibrillation |
| Fibrillazione Atriale Non-Permanente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Arrhythmia of the Cardiac Atria leading to Irregular Atrial Contractions (ARRHYTHMIA ABSOLUTA) |
| Aritmia cardiaca che determina irregolari contrazioni atriali (Aritmia Assoluta) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003658 |
| E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of Ranolazine administered as 3 different doses regimens versus placebo in the maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion in patients with non-permanent Atrial Fibrillation (defined as a continuous Atrial Fibrillation with a minimum duration of 7 days to a maximum of 6 months or requiring termination by cardioversion) |
| Valutazione dell’efficacia di Ranolazina somministrata in 3 differenti dosaggi rispetto al placebo, nel mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con Fibrillazione Atriale non permanente (definita come Fibrillazione Atriale continua con una durata minima di 7 giorni fino ad un massimo di 6 mesi o che richieda la cardioversione per risolversi) sottoposti a cardioversione elettrica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To evaluate the dose-effect relationship of Ranolazine to support the choice of the dose to be studied in a subsequent phase III study. - To assess the safety of Ranolazine versus placebo after electrical cardioversion in patients with non permanent Atrial Fibrillation. |
| - Valutazione della relazione dose-effetto della Ranolazina al fine di selezionare la dose da testare in un successivo studio di Fase III; - Valutazione della sicurezza della Ranolazina rispetto al placebo in pazienti con Fibrillazione Atriale non permanente sottoposti a cardioversione elettrica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male or female patients 18 years and older; 2. Patients with persistent Atrial Fibrillation suitable for electrical direct current cardioversion (DCC); 3. A female of childbearing potential may be enrolled providing she: - has a negative pregnancy test at baseline and - is routinely using an effective method of birth control resulting in a low failure rate (e.g.. hormonal contraception, intrauterine device, condoms in combination with a spermicidal cream, total sexual abstinence or sterilisation) until end of study which corresponds to the follow-up safety call, 2 weeks after end of treatment; 4. Able to give written informed consent before any study related procedure; 5. Able to attend all the visits scheduled in the study. |
| 1. Pazienti maschi e femmine di almeno 18 anni di eta'; 2. Pazienti con Fibrillazione Atriale persistente adatti per la Cardioversione Elettrica in Corrente Continua (DCC); 3. Le donne in eta' fertile possono essere arruolate a condizione che: - Il test di gravidanza eseguito allo screening sia negativo; - Siano disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo efficace, cioe' con una bassa percentuale di insuccessi (ad es. uso di un metodo contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, preservativi in combinazione con crema spermicida, astinenza sessuale o sterilizzazione), fino alla fine dello studio che corrisponde al controllo telefonico sulla sicurezza, 2 settimane dopo la fine del trattamento; 4. Pazienti in grado di rilasciare un Consenso Informato scritto prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura dello studio; 5. Pazienti in grado di attenersi al programma di Visite previsto dallo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients with first diagnosed Atrial Fibrillation (namely first onset of AF irrespective of duration of arrhythmia or presence and severity of Atrial Fibrillation related symptoms) or patients with paroxysmal Atrial Fibrillation (namely self-terminating Atrial Fibrillation usually within 48 hours although it may continue for up to 7 days); 2. Patients with long-standing persistent Atrial Fibrillation (for this protocol defined as Atrial Fibrillation longer than 6 months) or permanent Atrial Fibrillation (i.e. Atrial Fibrillation accepted by the patient and by the physician); 3. Patients having known concurrent temporary secondary causes of Atrial Fibrillation such as alcohol intoxication, pulmonary embolism, hyperthyroidism, pneumonia, hypoxemia, acute pericarditis or myocarditis; 4. Patients having undergone atrial catheter ablation for Atrial Fibrillation; 5. Patients carrying a pacemaker; 6. Patients with electrolytes imbalances that may cause cardiac arrhythmias, e.g. potassium < 3.5 mmol/L or > 5.5 mmol/L; 7. Patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/min); 8. Patients with ALT or AST > 2.5x upper limits of normal at screening or severe hepatic impairment of any kind; 9. Patients taking potent CYP3A4 inhibitors (e.g. Itraconazole, Ketoconazole, Voriconazol, Posaconazol, HIV protease inhibitors, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodone); 10. Patients taking CYP3A4 inducers (e.g. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepine, St. John’s Wort); 11. Patients taking class I or Class III antiarrhythmic agents within 3 days of planned randomisation. NOTE: intravenous flecainide or propafenone are allowed up to 72 hours and 24 hours from the planned randomisation, respectively; 12. Patients taking beta-blockers unless used on stable doses for at least 2 weeks prior to the planned randomisation; 13. Patients taking Dronedarone or oral Amiodarone within 2 weeks and 3 months of planned randomisation, respectively. NOTE: Intravenous administration of Amiodarone is prohibited within 72 hours from planned randomisation; 14. Patients with a history of ECG abnormalities that in the opinion of the Investigator render the subject unsuitable for the trial, including history of congenital or a family history of long QT syndrome and a QTc interval ≥500 msec at Screening; 15. Patients with congestive heart failure NYHA grade III and IV; 16. Patients known to be hypersensitive to Ranolazine or to any of the components of the formulation; 17. Pregnant or breast feeding women; 18. Patients with any serious intercurrent illness (including psychiatric and neurological disorders) which, in the opinion of the Investigator, is incompatible with the protocol; 19. Abuse of alcohol (>350 g ethanol/week), analgesics, or psychotropic drugs; 20. Patients concurrently participating in another study, or who have received an investigational drug within 30 days prior to screening; 21. Patients unable to communicate well with the Investigator and to comply with the requirements of the entire study. |
| 1. Pazienti con Fibrillazione Atriale diagnosticata per la prima volta (cioe' prima comparsa di Fibrillazione Atriale indipendentemente dalla durata dell’aritmia o dalla presenza e severita' di sintomi correlati) o pazienti con Fibrillazione Atriale parossistica (cioe' episodi di Fibrillazione Atriale autorisolventesi entro 48 ore sebbene possano continuare fino a 7 giorni); 2. Pazienti con Fibrillazione Atriale persistente di lunga durata (per questo protocollo definita come Fibrillazione Atriale che dura da piu' di 6 mesi) o permanente (cioe' Fibrillazione Atriale accettata dal paziente e dal medico); 3. Pazienti con Fibrillazione Atriale dovuta a concomitanti cause secondarie come intossicazione da alcool, embolia polmonare, ipertiroidismo, polmonite, ipossiemia, pericardite acuta o miocardite; 4. Pazienti che hanno subito una ablazione atriale tramite catetere; 5. Pazienti portatori di pacemaker; 6. Pazienti con squilibri degli elettroliti che possono causare aritmie cardiache, come potassio < 3.5 mmol/L o > 5.5 mmol/L; 7. Pazienti con grave insufficienza renale (creatinine clearance < 30 ml/min); 8. Pazienti con valori di ALT o AST piu' di 2.5 volte maggiori dei limiti superiori della norma allo screening o insufficienza epatica grave di qualunque genere; 9. Pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 (ad.es.. Itroconazolo, Ketoconazolo, Voriconazolo, Posaconazolo, inibitori delle proteasi HIV, Claritromicina, Telitromicina, Nefazodone); 10. Pazienti che assumono induttori del CYP3A4 (ad.es. Rifampicina, Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina, Erba di San Giovanni); 11. Pazienti che prendono farmaci antiaritmici di classe I o classe III entro 3 giorni dalla data programmata di randomizzazione. NOTA: la Flecainide o il Propafenone somministrati per via endovenosa sono permessi fino a 72 e 24 ore, rispettivamente, dalla data programmata di randomizzazione; 12. Pazienti che assumono beta-bloccanti a meno a che non vengano assunti a dose stabile da almeno 2 settimane prima della data programmata di randomizzazione; 13. Pazienti che assumono Dronedarone o Amiodarone orale rispettivamente entro 2 settimane e 3 mesi dalla randomizzazione. NOTA: La somministrazione endovenosa di Amiodarone e' proibita entro 72 ore dalla data programmata di randomizzazone; 14. Pazienti con una storia di anomalie elettrocardiografiche che, a giudizio dello Sperimentatore rendono il soggetto inadatto per lo studio, compreso una storia di sindrome del QT lungo congenita o familiare ed un intervallo QTc ≥ 500 msec allo screening; 15. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III e IV; 16. Pazienti con nota ipersensibilita' alla Ranolazina o a qualunque altro componente della formulazione farmaceutica; 17. Donne in gravidanza o in allattamento; 18. Pazienti affetti da qualsiasi malattia intercorrente grave (tra cui disturbi psichiatrici e neurologici), che, a giudizio dello Sperimentatore, sia incompatibile con il protocollo; 19. Abuso di alcol (>350 g etanolo/settimane), farmaci analgesici, o pscicofarmaci; 20. Pazienti che contemporaneamente partecipano ad un altro studio clinico o che hanno ricevuto trattamenti concomitanti con altri farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti l’arruolamento nello studio; 21. Pazienti incapaci di comunicare bene con lo Sperimentatore e di rispettare i requisiti dell’intero studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Time (median [days]) from randomisation to the first documented AF recurrence. Documented recurrence is defined as Atrial Fibrillation detected on TT-ECGs by the Core Central Lab or on 12-Lead ECGs performed during a study visit (scheduled or unscheduled) |
| - Tempo (mediana [giorni]) che intercorre tra la randomizzazione e la prima recidiva documentata di Fibrillazione Atriale, definita come un episodio di Fibrillazione Atriale rilevato per mezzo dell’ECG transtelefonico o per mezzo dell’ECG a 12 derivazioni eseguito durante una Visita dello studio (programmata o non programmata) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Max evaluation period of 4 months |
| Periodo massimo di valutazione di 4 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Time (median [days]) from randomisation to first documented and confirmed Atrial Fibrillation recurrence. Confirmed Atrial Fibrillation recurrence is defined as a documented Atrial Fibrillation which is confirmed by a consecutive ECG performed at least 1 hour after its first documentation. - Time (median [days]) from randomisation to first documented Atrial Fibrillation recurrence in the subpopulation of patients who are still in sinus rhythm 2 days after the electrical cardioversion. - Dose-effect relationship comparing the time (median, days) from randomisation to first documented Atrial Fibrillation recurrence between Ranolazine doses. |
| - Tempo (mediana [giorni]) dalla randomizzazione alla prima recidiva documentata e confermata di Fibrillazione Atriale. Una recidiva di Fibrillazione Atriale confermata e' definita come un episodio di Fibrillazione Atriale documentato da due registrazioni consecutive di ECG eseguite ad almeno 1 ora di distanza l’una dall’altra. - Tempo (mediana [giorni]) dalla randomizzazione alla prima recidiva documentata di Fibrillazione Atriale in una sottopopolazione di pazienti che siano ancora in ritmo sinusale 2 giorni dopo la cardioversione elettrica. - Relazione dose-effetto analizzata confrontando i tempi (mediana, giorni) dalla randomizzazione alla prima recidiva documentata di Fibrillazione Atriale nei diversi bracci di trattamento con Ranolazina. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Max evaluation period of 4 months |
| Periodo massimo di valutazione di 4 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last safety follow up telephone contact (or visit, if needed) of the last patient |
| Ultimo contatto telefonico di controllo (o Visita, se necessario) dell'ultimo soggetto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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