E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Moderately-to-Severely Active Crohn's Disease |
Enfermedad de Crohn activa de moderada a grave |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Crohn's disease Inflammatory bowel disease |
Enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10011401 |
E.1.2 | Term | Crohn's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To induce clinical response (CDAI decrease from baseline >= 100 points) and/or remission (CDAI <150) following 12 weeks of treatment with one of two active doses of GSK1605786A for qualification of subjects for enrolment into a follow-on 52-week maintenance study (CCX114157). |
Inducir respuesta clínica (descenso del CDAI >= 100 puntos respecto al valor basal) y/o remisión clínica (CDAI <150) después de 12 semanas de tratamiento con una de dos dosis activas de GSK1605786A para que los sujetos sean elegibles para inclusión en un estudio de mantenimiento de continuación de 52 semanas (CCX114157). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In subjects with moderately-to-severely active Crohn's disease: - To assess induction of response with two doses of GSK1605786A over 12 weeks. - To assess induction of remission with two doses of GSK1605786A over 12 weeks. - To evaluate the safety of GSK1605786A over a 12-week treatment period. - To investigate the effect of GSK1605786A on biomarkers of inflammation [C-reactive protein (CRP) and faecal calprotectin]. - To explore the dose relationships between GSK1605786A plasma concentration and clinical response endpoints. - To explore potential relationships between genetic variants and GSK1605786A efficacy and safety endpoints. |
En los sujetos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave: - Valorar la inducción de respuesta con dos dosis de GSK1605786A durante 12 semanas. - Valorar la inducción de remisión con dos dosis de GSK1605786A durante 12 semanas. - Evaluar la seguridad de GSK1605786A durante un período de tratamiento de 12 semanas. - Investigar el efecto de GSK1605786A sobre los biomarcadores de inflamación [proteína C reactiva (PCR) y calprotectina fecal]. - Explorar las relaciones de dosis entre la concentración plasmática de GSK1605786A y los criterios de valoración de la respuesta clínica. - Explorar las posibles relaciones entre las variantes genéticas y los criterios de valoración de la eficacia y la seguridad de GSK1605786A. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study must meet all of the following criteria: 1. Male or female subjects aged >= 18 years 2. Written informed consent prior to any of the screening procedures including discontinuation of prohibited medications 3. A diagnosis of Crohn's disease for >4 months duration with small bowel and/or colonic involvement 4. Current evidence of moderately-to-severely active disease defined by a CDAI score of >= 220 - <=450 at baseline (Week 0) 5. Confirmation of active disease by elevated CRP (>=3mg/L, the upper limit of normal (ULN) for the highly sensitive CRP test) or elevated levels of faecal calprotectin (>200 microg/g stool) at Screening 6. History of inadequate response and/or intolerance/adverse event leading to discontinuation of at least one of the following treatments for Crohn's disease: corticosteroids or immunosuppressants 7. Stable doses of permitted concomitant medications or having previously received, but are not currently receiving, medications for Crohn's disease. The number of subjects who have received treatment in the past with an anti-TNF for Crohn's disease and discontinued due to loss or lack of efficacy will be limited to 50% of those randomised. Refer to Section 5.6.1 Concomitant Medications and Non-Drug Therapies 8. Demonstrated ability to comply with Crohn's disease symptom recording using the IVRS; to be eligible for randomisation, subject must complete recording of symptoms for at least 8 consecutive days prior to the Randomisation Visit (Week 0) 9. Female subjects of child-bearing potential (FCBP) are eligible if she is: a) Not pregnant or nursing b) Committed to use of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year when used consistently and correctly and, when applicable, in accordance with the product label, for the duration of this study and, if applicable, the follow-on maintenance study, CCX114157, as defined by the following:
Contraceptive Methods with a Failure Rate of < 1% - Abstinence from penile-vaginal intercourse, when this is the female?s preferred and usual lifestyle - Oral contraceptive, either combined or progestogen alone - Injectable progestogen - Implants of etonogestrel or levonorgestrel - Estrogenic vaginal ring - Percutaneous contraceptive patches - Intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS) that meets the <1% failure rate as stated in the product label - Male partner sterilization prior to the female subject's entry into the study, and this male is the sole partner for that subject. The information on the male sterility can come from the site personnel's: review of subject's medical records; medical examination of the subject and/or semen analysis; or interview with the subject on his medical history. - Male condom combined with a vaginal spermicide (foam, gel, film, cream, or suppository) - Male condom combined with a female diaphragm, either with or without a vaginal spermicide (foam, gel, film, cream, or suppository)
These allowed methods of contraception are only effective when used consistently, correctly and in accordance with the product label. The investigator is responsible for ensuring subjects understand how to properly use these methods of contraception. This list does not apply to FCBP with same sex partners, when this is their preferred and usual lifestyle.
French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
Los sujetos deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder ser incluidos en el estudio: 1. Varones o mujeres de >= 18 años de edad. 2. Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección, incluida la suspensión de los medicamentos prohibidos. 3. Diagnóstico de enfermedad de Crohn realizado al menos 4 meses antes con afectación del intestino delgado, y/o del colon . 4. Pruebas actuales de enfermedad activa de moderada a grave definida por una puntuación del CDAI >= 220 - <= 450 en el momento basal (semana 0). 5. Confirmación de la enfermedad activa por la elevación de la PCR (>= 3 mg/l, el límite superior normal (LSN) del análisis de la PCR de alta sensibilidad) o concentración elevada de calprotectina fecal (>200 microg/g de heces) en la selección. 6. Antecedentes de respuesta insuficiente o intolerancia/acontecimiento adverso determinante de la interrupción de al menos uno de los siguientes tratamientos de la enfermedad de Crohn: corticoides o inmunosupresores. 7. Dosis estables de medicación concomitante permitida o administración previa, pero no actual, de medicamentos para la enfermedad de Crohn. El número de sujetos que hayan recibido tratamiento en el pasado con un anti-TNF para la enfermedad de Crohn y se les haya retirado por pérdida o falta de eficacia se limitará a 50 % de los aleatorizados. Véase la sección 5.6.1, Medicamentos y tratamientos no farmacológicos concomitantes. 8. Capacidad demostrada para cumplir el registro de los síntomas de la enfermedad de Crohn mediante el SIRV; para ser elegible para aleatorización, el sujeto deberá registrar los síntomas durante al menos 8 días consecutivos antes de la visita de aleatorización (semana 0). 9. Las mujeres en edad fértil (MEF) serán elegibles si: a) No están embarazadas ni en período de lactancia. b) Se comprometen a utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracasos < 1 % anual cuando se utilizan de forma sistemática y correcta y, cuando proceda, de acuerdo con la ficha técnica del producto durante la totalidad de este estudio y, si procede, el estudio de mantenimiento de continuación, CCX114157, definidos por los criterios siguientes: Métodos anticonceptivos con una tasa de fracasos < 1 % - Abstinencia de relaciones con penetración vaginal, cuando ésta sea la forma preferida y habitual de la mujer. - Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo. - Progestágeno inyectable. - Implantes de etonogestrel o levonorgestrel. - Anillo vaginal estrogénico - Parches anticonceptivos percutáneos - Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) que cumpla el criterio de una tasa de fracasos < 1 % según la ficha técnica. - Esterilización de la pareja masculina antes de la inclusión de la mujer en el estudio, y el varón es la única pareja de la paciente. La información sobre la esterilidad masculina puede proceder del personal del centro: revisión de la historia clínica del sujeto; exploración física del sujeto o análisis del semen, o entrevista con el sujeto sobre su historia clínica. - Preservativo masculino combinado con un espermicida vaginal (espuma, gel, película, crema, o supositorio). - Preservativo masculino combinado con un diafragma femenino, con o sin un espermicida vaginal (espuma, gel, película, crema, o supositorio). Estos métodos anticonceptivos permitidos sólo son eficaces cuando se utilizan de manera sistemática y correcta y de conformidad con la ficha técnica del producto. El investigador es responsable de garantizar que los sujetos conocen el modo de uso correcto de estos métodos anticonceptivos. Esta lista no se aplica a las MEF con parejas del mismo sexo, cuando este sea su hábito de vida preferida y habitual. Sujetos franceses: En Francia, sólo podrá incluirse en este estudio a los sujetos afiliados o beneficiarios de algún régimen de la seguridad social. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study: 1 Known coeliac disease, those who follow a gluten-free diet to manage symptoms of suspected coeliac disease and subjects with a positive screening test for coeliac disease (elevated anti-tissue transglutaminase antibodies) 2 Diagnosis of ulcerative or indeterminate colitis 3 Enterocutaneous, abdominal or pelvic fistulae with abscesses, or fistulae likely to require surgery during the course of the study period 4 Bowel surgery, other than appendectomy, within 12 weeks prior to screening and/or has planned surgery or deemed likely to need surgery for CD during the study period 5 Extensive colonic resection, subtotal or total colectomy 6 Presence of ileostomies, colostomies or rectal pouches 7 Fixed symptomatic stenoses of small bowel or colon 8 History of more than 3 small bowel resections or diagnosis of short bowel syndrome 9 Chronic use of narcotics for chronic pain defined as daily use of one or more doses of narcotic containing medications 10 Use of prohibited medications, including enteral feeding or elemental diet, within their specified timeframes and throughout the study (Section 5.6.2 Prohibited Medications and Non Drug Therapies). - Use of any TNF inhibitor or natalizumab within 10 weeks prior to randomisation - Use of parenteral glucocorticoids within 4 weeks prior to Screening - Immunospressant use within 4 weeks prior to Screening - Use of IV antibiotics for Crohn's disease within 4 weeks prior to Screening - Use of tube or enteral feeding, elemental diet within 2 weeks prior to Screening - Use of 5-ASA or corticosteroid enemas/suppositories within 2 weeks prior to Screening - Leukocytapheresis or granulocytapheresis within 2 weeks prior to Screening. - Paracetamol/acetaminophen > 2 g/day throughout the study. - Opioid analgesics for worsening Crohn's disease pain are prohibited when used on a regular daily basis for more than 3 days. - Digoxin or related cardiac glycosides use within 7 days prior to Screening - Any previous participation in a clinical study of GSK1605786A (formerly ChemoCentryx compound CCX282-B) 11 Positive immunoassay for C. difficile [Subjects who test positive and receive antibiotic treatment may be re-screened after 4 months if the re-test is negative] 12 Known HIV infection 13 Known varicella, herpes zoster, or other severe viral infection within 6 weeks of screening 14 Subjects who have received immunisation with a live vaccine e.g. measles, mumps, rubella (each as in MMR vaccine), oral polio, varicella, yellow fever, within 4 weeks of screening and throughout the study, with the exception of influenza vaccine 15 A positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) test or positive Hepatitis C test result at screening. 16 Active or latent tuberculosis (TB) infection: All subjects will be tested with QuantiFERON TB Gold test and those with positive test result will be excluded. Chest radiographs may be performed if the investigator determines that it is clinically indicated and any abnormal findings suggestive of active or latent TB will exclude the patient. 17 Current sepsis or infections requiring intravenous antibiotic therapy > 2 weeks 18 Previous infections characterised by opportunistic pathogens, and/or dissemination suggestive of clinically significant immunocompromise 19 The subject exhibits evidence of hepatic dysfunction, viral hepatitis, or exhibits serum ALT (SGPT) and/or AST (SGOT) values >= 2 times the upper limit of normal; has a total bilirubin value >1.5 times the upper limit of normal (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%); has alkaline phosphatase >1.5 times the upper limit of normal; has current or chronic history of liver disease including non-alcoholic steatohepatitis (NASH); has known hepatic or biliary abnormalities with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones 20 QTc >= 450 msec (>= 480msec for those with Bundle Branch Block) 21 Congenital or acquired immunodeficiency or has evidence of immunocompromise manifested by current opportunistic infection 22 Current evidence of, or has been treated for a malignancy within the past five years (other than localised basal cell, squamous cell skin cancer, cervical dysplasia, or any cancer in situ that has been resected) 23 History of evidence of adenomatous colonic polyps that have not been removed. 24 History of evidence of colonic mucosal dysplasia 25 If female, is pregnant, has a positive pregnancy test or is breast-feeding 26 Concurrent illness or disability that may affect the interpretation of clinical data, or otherwise contraindicates participation in this clinical study 27 Medical history of sensitivity to any of the components of GSK1605786A. 28 Use of any investigational product within 30 days prior to screening. |
No deberá incluirse en el estudio a los sujetos que cumplan alguno de los criterios siguientes: 1. Enfermedad celíaca conocida, los que sigan una dieta sin gluten para controlar los síntomas de sospecha de enfermedad celíaca y los sujetos con una prueba de detección de la enfermedad celíaca positiva (anticuerpos contra la transglutaminasa tisular elevados). 2. Diagnóstico de colitis ulcerosa o indeterminada. 3. Fístulas enterocutáneas, abdominales o pélvicas con abscesos, o fístulas que es probable que precisen cirugía durante el período del estudio. 4. Cirugía intestinal distinta de apendicectomía en las 12 semanas previas a la selección y/o programada, o probabilidad de que se necesite cirugía para la EC durante el período del estudio. 5. Resección amplia de colon, colectomía subtotal o total. 6. Presencia de ileostomías, colostomías o bolsas rectales. 7. Estenosis sintomáticas fijas del intestino delgado o el colon. 8. Antecedentes de más de 3 resecciones del intestino delgado o diagnóstico de síndrome de intestino corto. 9. Uso crónico de opiáceos para el dolor crónico, definido como la utilización diaria de una o más dosis de medicamentos que los contengan. 10. Uso de medicamentos prohibidos, incluidas la alimentación enteral o la dieta elemental, dentro de sus plazos temporales especificados y durante la totalidad del estudio (sección 5.6.2, Medicamentos y tratamientos no farmacológicos prohibidos). 11. Inmunoensayo positivo para C. difficile. 12. Infección por el VIH conocida 13. Constancia de infección por varicela, herpes zóster o cualquier otra infección vírica grave en las 6 semanas previas a la selección. 14. Sujetos que hayan recibido una vacuna de virus vivos como las del sarampión, la parotiditis, la rubeola (cada una como en la vacuna SPR), la de la poliomielitis oral, la varicela o la fiebre amarilla en las 4 semanas previas a la selección y durante todo el estudio, con la excepción de la vacuna antigripal. 15. Una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo nuclear de la hepatitis B (HBcAb) o un resultado positivo de la prueba de la hepatitis C en la selección. 16. Tuberculosis (TB) activa o latente: Se someterá a todos los sujetos a la prueba QuantiFERON TB Gold, y los que den un resultado positivo serán excluidos. Pueden obtenerse radiografías de tórax si el investigador considera que están clínicamente indicadas, y los hallazgos anómalos indicativos de TB activa o latente obligarán a excluir al paciente. 17. Presencia de sepsis o infecciones que exijan tratamiento antibiótico intravenoso > 2 semanas. 18. Infecciones previas caracterizadas por patógenos oportunistas o diseminación indicativa de inmunodepresión de importancia clínica. 19. El sujeto presenta signos de disfunción hepática o hepatitis vírica, o presenta valores séricos de ALT (SGPT) o de AST (SGOT) >= 2 x límite superior normal; tiene un valor de bilirrubina total >1,5 veces el límite superior normal (un valor de la bilirrubina aislada >1,5 x LSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa es <35 %); tiene una fosfatasa alcalina >1,5 veces el límite superior normal; tiene hepatopatía actual o antecedentes de hepatopatía crónica como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA); tiene anomalías hepáticas o biliares conocidas, a excepción del síndrome de Gilbert o colelitiasis asintomática. 20. QTc >= 450 ms (>= 480 ms en los sujetos con bloqueo de rama) 21. Inmunodeficiencia congénita o adquirida, o signos de inmunodepresión manifestados en forma de infección oportunista actual. 22. Evidencia actual de un proceso maligno o tratamiento en los últimos cinco años para un proceso maligno (distinto de cáncer de piel basocelular o escamocelular localizado, displasia cervical o cualquier cáncer in situ que se haya resecado). 23. Antecedentes de evidencias de pólipos colónicos adenomatosos que no se hayan extirpado. 24. Antecedentes de evidencias de displasia de la mucosa del colon. 25. Si el sujeto es una mujer, está embarazada, da positivo en una prueba de embarazo o está lactando. 26. Enfermedad concomitante o discapacidad que pueda afectar a la interpretación de los datos clínicos o contraindique por otro motivo la participación en este estudio clínico. 27. Antecedentes médicos de sensibilidad a alguno de los componentes de GSK1605786A. 28. Uso de cualquier producto en investigación en los 30 días previos a la selección. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects achieving clinical response, defined by CDAI decrease from baseline of >= 100 points, at Week 12. |
Proporción de sujetos que logran respuesta clínica, definida por un descenso del CDAI >= 100 puntos respecto al valor basal en la semana 12. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of subjects in clinical remission, defined as a CDAI score of <150 points, at Week 12. 2. Proportion of subjects with a clinical response (CDAI decrease from baseline of >= 100 points) at both Week 8 and Week 12. 3. Proportion achieving clinical remission (CDAI <150 points) at both Week 8 and Week 12. 4. Proportion of subjects with a clinical response (CDAI decrease from baseline of >=100 points) at Week 8. 5. Proportion achieving clinical remission (CDAI <150 points) at Week 8. 6. Change from baseline in CRP concentration at Week 12. 7. Change from baseline in faecal calprotectin concentration at Week 12. |
1. Proporción de sujetos en remisión clínica, definida como una puntuación del CDAI <150 puntos, en la semana 12. 2. Proporción de sujetos con respuesta clínica (descenso del CDAI >= 100 puntos respecto al valor basal) en las semanas 8 y 12. 3. Proporción que logra remisión clínica (CDAI <150 puntos) en las semanas 8 y 12. 4. Proporción de sujetos con respuesta clínica (descenso del CDAI >= 100 puntos respecto al valor basal) en la semana 8. 5. Proporción que logra remisión clínica (CDAI <150 puntos) en la semana 8. 6. Cambio de la concentración de la PCR en la semana 12 respecto al valor basal. 7. Cambio de la concentración calprotectina fecal en la semana 12 respecto al valor basal. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Weeks 8 and 12. |
Semanas 8 y 12. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Diferentes dosis del medicamento (500 mg una vez al día frente a 500 mg dos veces al día) |
Different doses of IMP (500 mg once daily vs 500 mg twice daily) |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 91 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Greece |
Hong Kong |
Hungary |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last patient last visit. |
Última visita del último paciente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |