Clinical Trial Results:
A 3-month, multicenter, randomized, open label study to evaluate the impact of early vs. delayed introduction of everolimus on wound healing in de novo kidney transplant recipients with a follow-up evaluation at 12 months after transplant (NEVERWOUND)
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Summary
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EudraCT number |
2011-002866-19 |
Trial protocol |
IT |
Global end of trial date |
10 Dec 2015
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
07 Dec 2016
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First version publication date |
07 Dec 2016
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001AIT25
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01410448 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Dec 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to compare the incidence of surgical wound complications (lymphorrhea, fluid collection, incisional hernia, wound dehiscence, wound infections) in the first three months following renal transplant between patients treated with everolimus immediately after transplantation (IE) with those treated 28 ± 4 days later (delayed everolimus - DE).
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Nov 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 383
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Worldwide total number of subjects |
383
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EEA total number of subjects |
383
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
328
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From 65 to 84 years |
55
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study included a 3 month treatment period followed by an observational follow-up period. Participants were treated as per local practice during follow-up and a follow-up evaluation was performed at 12 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were randomized in a 1:1 ratio to one of the 2 treatment groups. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Immediate Everolimus (IE) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Everolimus was started within 48 hours after graft reperfusion at a starting dose of 0.75 mg twice daily in combination with low-dose cyclosporine and steroids for 3 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus was started within 48 hours after graft reperfusion at a starting dose of 0.75 mg twice daily in combination with low-dose cyclosporine and steroids for 3 months.
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Arm title
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Delayed Everolimus (DE) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The standard dose of mycophenolate sodium was administered within 48 hours after graft reperfusion in combination with a full dose of cyclosporine and steroids. After28 +/- 4 days of treatment, mycophenolate sodium was discontinued and everolimus was introduced at a starting dose of 0.75 mg twice daily for 3 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The standard dose of mycophenolate sodium was administered within 48 hours after graft reperfusion in combination with a full dose of cyclosporine and steroids. After28 +/- 4 days of treatment, mycophenolate sodium was discontinued and everolimus was introduced at a starting dose of 0.75 mg twice daily for 3 months.
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects is correct. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The number of subjects is correct. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Immediate Everolimus (IE)
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Reporting group description |
Everolimus was started within 48 hours after graft reperfusion at a starting dose of 0.75 mg twice daily in combination with low-dose cyclosporine and steroids for 3 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Delayed Everolimus (DE)
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Reporting group description |
The standard dose of mycophenolate sodium was administered within 48 hours after graft reperfusion in combination with a full dose of cyclosporine and steroids. After28 +/- 4 days of treatment, mycophenolate sodium was discontinued and everolimus was introduced at a starting dose of 0.75 mg twice daily for 3 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Immediate Everolimus (IE)
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Reporting group description |
Everolimus was started within 48 hours after graft reperfusion at a starting dose of 0.75 mg twice daily in combination with low-dose cyclosporine and steroids for 3 months. | ||
Reporting group title |
Delayed Everolimus (DE)
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Reporting group description |
The standard dose of mycophenolate sodium was administered within 48 hours after graft reperfusion in combination with a full dose of cyclosporine and steroids. After28 +/- 4 days of treatment, mycophenolate sodium was discontinued and everolimus was introduced at a starting dose of 0.75 mg twice daily for 3 months. | ||
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End point title |
Percentage of participants without wound healing complications - Worst-case scenario | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with at least one wound healing complication was assessed. Wound healing complications consisted of lymphorrhea, fluid collections, wound dehiscence, wound infections and incisional hernia. In the worst-case scenario, failure, i.e. at least one healing complication occurrence, was identified in one of the following cases: wound complication occurrence, missing information about wound complication occurrence, or study discontinuation due to any reason.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
3 months
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Statistical analysis title |
Complication-free wound healing | ||||||||||||
Comparison groups |
Delayed Everolimus (DE) v Immediate Everolimus (IE)
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Number of subjects included in analysis |
383
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.0921 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Percentage of participants without wound healing complications - Worst-case scenario | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with at least one wound healing complication was assessed. Wound healing complications consisted of lymphorrhea, fluid collections, wound dehiscence, wound infections and incisional hernia. In the worst-case scenario, failure, i.e. at least one healing complication occurrence, was identified in one of the following cases: wound complication occurrence, missing information about wound complication occurrence or study discontinuation due to any reason for participants who did not complete the 12 month follow-up visit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants who experienced treatment failure - Worst-case scenario | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced treatment failure was assessed. Treatment failure was defined as the occurrence of at least one failure event among death, graft loss or biopsy-proven acute rejection (BPAR). In the worst-case scenario, treatment failure was identified in one of the following cases: occurrence of at least one treatment failure event or study discontinuation due to any reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Patient survival rate: percentage of deaths - Worst-case scenario | ||||||||||||
End point description |
The percentage of deaths was assessed. In the worst-case scenario, failure, i.e. death, was identified in one of the following cases: participant's death or study discontinuation due to any reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 Months, 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Participant/graft survival rate: percentage of participants with failure events of death or graft loss - Worst-case scenario | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced death or graft loss was assessed. In the worst-case scenario, failure, i.e. participants death or graft loss, was identified in one of the following cases: occurrence of at least one failure event or study discontinuation due to any reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Graft survival rate: percentage of participants with graft loss - Worst-case scenario | ||||||||||||||||||
End point description |
The percentage of participants who experienced graft loss was assessed. In the worst-case scenario, failure, i.e. graft loss, was identified in one of the following cases: occurrence of graft loss or discontinuation due to any reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months, 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with BPAR - Worst-case scenario | ||||||||||||
End point description |
A biopsy-proven acute rejection was defined as a biopsy graded IA, IB, IIA, IIB or III. In the worst-case scenario, failure, i.e. BPAR, was identified in one of the following cases: occurrence of BPAR or study discontinuation due to any reason.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 Months, 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with delayed graft function (DGF) - | ||||||||||||
End point description |
DGF was defined as the need for dialysis in the first week after transplant, excluding Renal Replacement Therapy within the first 24 hours after transplantation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 Months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of DGF | ||||||||||||
End point description |
The duration of DGF was defined as the elapsed time from first to last day of post-transplant dialysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) (calculated with modified diet in renal disease (MDRD)-4 formula - ITT | ||||||||||||
End point description |
Renal function was assessed by measuring serum creatinine and serum urea and by calculating creatinine clearance using the MDRD-4 formula. eGFR = 186.3*(serum creatinine [mg/dL])^-1.154 * (age at screening) -0.203 * (0.742 if female) * (1.21 if African American). A positive change from baseline indicates improvement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 3 Months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) (calculated with modified diet in renal disease (MDRD)-4 formula - modified ITT | ||||||||||||
End point description |
Renal function was assessed by measuring serum creatinine and serum urea and by calculating creatinine clearance using the MDRD-4 formula. eGFR = 186.3*(serum creatinine [mg/dL])^-1.154 * (age at screening) -0.203 * (0.742 if female) * (1.21 if African American). A positive change from baseline indicates improvement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in serum creatinine - ITT | ||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess serum creatinine measurements. A negative change from baseline indicates improvement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 3 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in serum creatinine - modified ITT | ||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess serum creatinine measurements. A negative change from baseline indicates improvement.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with proteinuria | |||||||||||||||||||||
End point description |
Incidence of proteinuria (>1,000 mg/day in urine collected in 24 hours or > 1.0 if measured on the urine protein/creatinine concentration ratio in a spot urine sample) was assessed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with acute rejection (AR) | ||||||||||||
End point description |
AR was defined as an episode of increased serum creatinine >30% that was clinically diagnosed as an acute rejection but was not biopsy proven.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with a new onset of malignancy | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with a new onset of malignancy was assessed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with a new onset of diabetes | ||||||||||||
End point description |
The percentage of participants with a new onset of diabetes was assessed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All adverse events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Immediate Everolimus
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Reporting group description |
Immediate Everolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Delayed Everolimus
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Reporting group description |
Delayed Everolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Jan 2013 |
Results from the CALLISTO study, a 12-month, randomized, multicenter study comparing de novo everolimus versus de novo MPA, were presented. The CALLISTO study investigated whether the delayed administration of everolimus reduced the incidence of DGF and wound-healing events without compromising efficacy in transplant patients at protocol-specified DGF risk during a 3-month period and then at 1 year post- transplant. After 4 weeks from kidney transplant, the incidence of wound-healing disorders was 24.6% (16/65) and 33.8% (25/74) in the immediate everolimus and delayed everolimus groups respectively (p=0.267). At 3 months and at 1 year, consistent results and similar differences in the incidences of wound-healing complications between treatment groups were observed. Based on these results (about 10% difference), but considering the small population of the
CALLISTO study and sample size estimation calculated not only on wound-healingcomplication (the primary objective was a composite endpoint including DGF and wound- healing complications), it was decided to maintain the superiority design but to revise the limit. The expected difference between groups was changed from 20% to 15% since it was considered more adequate as a clinically significant difference in the proportion of patients without wound-healing complications in each group at 3 months after transplant. Consequently, the total number of patients to be enrolled increased from 214 to 396 (i.e. 198 patients in each treatment group). In addition, it was decided to collect more data on long-term wound-healing complications in the two groups. For this reason, an additional follow-up visit at 12 months after transplant was added to the study period stated in the original protocol. At this visit, the safety profile and immunosuppressive therapy used from the end of the study to 12 months after transplantation was to be described as well. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
