Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-002887-26
Sponsor's Protocol Code Number:	CRAD001T2302
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-02-23
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2011-002887-26

A.3

Full title of the trial

A randomized, double-blind, multicenter, Phase III study of everolimus (RAD001) plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced NET of GI or lung origin

Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de everolimus (RAD001) más el mejor tratamiento de soporte frente al mejor tratamiento de soporte, en el tratamiento de pacientes con NET avanzados de origen GI o pulmonar-
RADIANT-4

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

A study of everolimus plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced neuroendocrine cancer of gastrointestinal or lung origin

Estudio de everolimus más el mejor tratamiento de soporte en comparación con placebo más el mejor tratamiento de soporte en el tratamiento de pacientes con cáncer neuroendocrino avanzado de origen gastrointestinal o pulmonar

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

RADIANT-4

A.4.1

Sponsor's protocol code number

CRAD001T2302

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Novartis Farmacéutica, S.A.
B.1.3.4	Country	Spain
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Novartis Pharma A.G.
B.4.2	Country	Germany
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Novartis Farmacéutica, S.A.
B.5.2	Functional name of contact point	Javier Malpesa
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Gran Via de les Corts Catalanes, 764
B.5.3.2	Town/ city	Barcelona
B.5.3.3	Post code	08080
B.5.3.4	Country	Spain
B.5.4	Telephone number	+34933064464
B.5.5	Fax number	+349330642 90
B.5.6	E-mail	eecc.novartis@novartis.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Afinitor®
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Novartis Europharm Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	European Union
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Everolimus
D.3.2	Product code	RAD001
D.3.4	Pharmaceutical form	Tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Everolimus
D.3.9.1	CAS number	159351-69-6
D.3.9.2	Current sponsor code	RAD001
D.3.9.3	Other descriptive name	EVEROLIMUS
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB02065MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	5
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Tablet
D.8.4	Route of administration of the placebo	Oral use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Advanced neuroendocrine tumor (NET) of GI or lung origin

Pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados (NET) de origen gastrointestinal o pulmonar

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Advanced neuroendocrine cancer of gastrointestinal or lung origin

Tumores neuroendocrinos (NET) avanzados de origen gastrointestinal o pulmonar

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Cancer [C04]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10052399
E.1.2	Term	Neuroendocrine tumour
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Determinate whether treatment with everolimus plus best supportive care prolongs PFS compared to placebo plus best supportive care in patients with advanced NET of GI or lung origin

Determinar si el tratamiento con everolimus más el mejor tratamiento de soporte prolonga la SLP comparado con placebo más el mejor tratamiento de soporte en pacientes con NET avanzados de origen GI o pulmonar.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Safety evaluation and tolerability of everolimus

Evaluación de seguridad y tolerabilidad de everolimus

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1.Pathologically confirmed, well differentiated (G1 or G2), advanced (unresectable or metastatic), neuroendocrine tumor of GI or lung origin.
2.No history of and no active symptoms related to carcinoid syndrome (or other hypersecretory syndromes).
3.Patients treated with prior SSA and/or Interferon (IFN) may be included. These patients must discontinue treatment prior to the day of randomization as follows:
4.Radiological documented disease progression within 3 months prior to randomization
5.Measurable disease
6.WHO performance status ?2
7.Adequate bone marrow, lifer and renal function
Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria may apply

1. Tumor neuroendocrino avanzado (irresecable o metastásico), bien diferenciado (G1 o G2), histológicamente confirmado de origen GI o pulmonar;
2. Ningún antecedente de y ningún síntoma activo relacionado con síndrome carcinoide;
3. Además de los pacientes que no han recibido tratamiento (naïve), los pacientes tratados previamente con ASS, interferón (IFN), una línea previa de quimioterapia y/o PRRT podrán participar en el estudio. Los pacientes pretratados deberán haber progresado con o después del último tratamiento.
4. Los pacientes deberán haber suspendido el tratamiento previo el día de la aleatorización del siguiente modo:
a. ASS previo durante por lo menos 4 semanas
b. IFN previo durante por lo menos 4 semanas;
c. Quimioterapia previa durante por lo menos 4 semanas;
d. PRRT previa durante por lo menos 6 meses
5. Documentación radiológica de progresión de la enfermedad dentro de los 3 meses previos a la aleatorización (es decir, 12 semanas desde la documentación de progresión hasta la aleatorización);
6. Enfermedad medible según los RECIST 1.0 (Suplemento 1) determinado con tomografía computarizada (TC) o RM multifase. Cualquier lesión que haya sido sometida a terapias percutáneas, cirugía o radioterapia no debería ser considerada medible, excepto que la lesión haya progresado claramente desde el procedimiento;
7. Estado funcional de la OMS ?1;
8. Función adecuada de la médula ósea demostrado con: RAN ? 1.5 x 109/L, plaquetas ? 100 x 109/L, Hb >9 g/dL.
9. Función hepática adecuada demostrado con:
? bilirrubina sérica total ? 2.0 mg/dL,
? ALT y AST ? 2.5x LSN (? 5x LSN en pacientes con metástasis hepáticas).
? INR ?2;
10. Función adecuada renal: creatinina sérica ?1.5 x LSN;
11. Colesterol sérico en ayunas ? 300 mg/dL O ? 7.75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ? 2.5 x LSN. NOTA: En los casos en los que se superen uno o ambos de estos límites, el paciente sólo puede ser incluido después del inicio de la medicación hipolipemiante apropiada;
12. Pacientes adultos hombres o mujeres ?18 años de edad;
13. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.

E.4

Principal exclusion criteria

1.Patients with poorly differentiated neuroendocrine carcinoma, high-grade neuroendocrine carcinoma, adenocarcinoid, pancreatic islet cell carcinoma, gastrinoma, goblet cell carcinoid, and small cell carcinoma.
2.Patients with NET of pancreatic origin.
3.Patients with history of or active symptoms of carcinoid syndrome (e.g. flushing, diarrhea).
4.Prior systemic cytotoxic chemotherapy or targeted therapy.
6.Hepatic intra-arterial embolization within the last 6 months (or 1 month if there is measurable disease in other organs besides the liver)
7.Prior therapy with mTOR inhibitors (e.g. sirolimus, temsirolimus, deforolimus).
8.Known intolerance or hypersensitivity to everolimus or other rapamycins (e.g. sirolimus, temsirolimus).
9.Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of oral everolimus.
10.Uncontrolled diabetes mellitus.
11.Patients who have any severe and/or uncontrolled medical conditions such as:
?unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction ?6 months prior to randomization, serious uncontrolled cardiac arrhythmia;
?active or uncontrolled severe infection;
?liver disease such as cirrhosis, decompensated liver disease, and chronic hepatitis (i.e. quantifiable HBV-DNA and/or positive HbsAg, quantifiable HCV-RNA).
12.Chronic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents.
13.Known history of HIV seropositivity.
14.Pregnant or nursing (lactating) women.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply

1. Pacientes con carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado, carcinoma neuroendocrino de alto grado, adenocarcinoide, carcinoma de células del islote pancreáticas, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoma de células caliciformes, carcinoma neuroendocrino de células grandes y carcinoma de células pequeñas;
2. Pacientes con NET de otro origen que no sea GI o pulmonar;
3. Pacientes con antecedentes de o síntomas activos de síndrome carcinoide;
4. Más de una línea previa de quimioterapia
5. Terapia dirigida previa.
6. Embolización intraarterial hepática dentro de los últimos 6 meses. Crioablación o ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas dentro de los 2 meses de la aleatorización.
7. Terapia previa con inhibidores de la mTOR (por ejemplo, sirolimus, temsirolimus, deforolimus);
8. Intolerancia conocida o hipersensibilidad a everolimus o a otros análogos de la rapamicina (por ejemplo, sirolimus, temsirolimus);
9. Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o de enfermedad GI que puedan alterar significativamente la absorción de everolimus oral;
10. Diabetes mellitus incontrolada, definida con HbA1c > 8% a pesar de la terapia adecuada. Los pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o de diabetes mellitus (DM) pueden ser incluidos, sin embargo, la glucemia y el tratamiento antidiabético deberá ser estrechamente controlado durante todo el ensayo y se ajustarán cuando sea necesario;
11. Pacientes con alguna condición médica incontrolada y/o severa como:
a. angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ? 6 meses antes de la aleatorización, arritmia cardíaca incontrolada grave,
b. infección severa incontrolada o activa,
c. enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, ADN del VHB y/o HbsAg cuantificable, ARN del VHC cuantificable),
d. función pulmonar severamente deteriorada conocida (espirometría y DLCO del 50% o inferior a lo normal y saturación de O2 del 88% o inferior del aire ambiente, en reposo)
e. diátesis hemorrágica, activa;
12. Tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores;
13. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
14. Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de la medicación del estudio y durante el estudio. Los pacientes también deberían evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubeola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas tifoideas TY21a;
15. Pacientes con antecedentes de otras enfermedades malignas primarias, con las excepciones de cáncer cutáneo no melanoma y carcinoma in situ del cuello del útero, del útero o de la mama de los cuales el paciente deberá haber permanecido sin enfermedad durante ?3 años;
16. Pacientes con antecedentes de incumplimiento con regímenes médicos o que se consideren potencialmente no fiables o que no puedan completar todo el estudio;
17. Pacientes que actualmente formen parte de o hayan participado en alguna investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosis;
18. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia;
19. Mujeres físicamente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, excepto que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante la dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen:
a. Uso de métodos anticonceptivos hormonales implantados, inyectados u orales o;
b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU).
c. Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón en bóveda/cervical) con gel/espuma/película/crema espermicida/supositorio vaginal;
d. Abstinencia total o;
e. Esterilización masculina/femenina.
Las mujeres se considerarán postmenopáusicas o no físicamente fértil si presentan 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han sido sometidas a ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o a ligadura de trompas durante por lo menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de ooforectomía sola, sólo cuando el estado reproductor de la mujer haya sido confirmado con evaluación del nivel hormonal de seguimiento será considerada no físicamente fértil.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Tumor assesments as per modified RECIST 1.0 based on local assessment. Progression free survival (PFS)

Evaluación del tumor según criterios RECIST 1.0 basada en evaluación local. Supervivencia libre de progresión (SLP).

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Every 12 weeks until disease progression, start of futher anti-tumor therapy or intolerable toxicity, whichever comes first.

Cada 12 semanas hasta progresión de enfermedad, inicio de nueva terapia contra el cáncer o toxicidad intolerable, el que ocurra primero.

E.5.2

Secondary end point(s)

1. Overall Survival (OS).
2. Safety evaluation and efficacy in everolimus.
3. FACT-G total score over time.
4. Objective response rate (ORR).
5. Changes from baseline in Chromogranin A (CgA) and Neuron specific enolase (NSE) levels.

1.Supervivencia global (SG)
2. Evaluación de seguridad y eficacia de everolimus
3. Puntuación FACT-G
4. Tasa de respuesta global (TRG)
5.lCambios en los niveles de cromogranina A (CgA) y enolasa específica neuronal (EEN), respecto a la visita basal.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1. Continuously during the treatment period. Every 12 weeks during follow-up.
2. Continuously
3. Every 12 weeks until start of futher anti-tumor therapy.
4. Every 12 weeks until disease progression, start of futher anti-tumor. therapy or intolerable toxicity, whichever comes first.
5. Every visit until end of treatment.

1.Continuamente durante el periodo de tratamiento. Cada 12 semanas durante el seguimiento.
2.Continuamente
3.Cada 12 semanas hasta el inicio de una nueva terapia contra el cáncer
4.Cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad, inicio de una nueva terapia contra el cancer o toxicidad intolerable, lo que ocurra primero.
5.En cada visita hasta final de tratamiento

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

Austria

Belgium

Canada

China

Colombia

Czech Republic

Germany

Greece

Hungary

Italy

Japan

Korea, Republic of

Lebanon

Netherlands

Norway

Peru

Poland

Russian Federation

Saudi Arabia

Slovakia

South Africa

Spain

Taiwan

Thailand

United Kingdom

United States

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

All patients will be treated until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal, or discontinuation for any other reason.

Todos los pacientes serán tratados hasta progresión de enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o discontinuación por cualquier otra razón.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

184

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

108

F.4.2.2

In the whole clinical trial

279

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

As per local practice

Por práctica clinica habitual

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2012-04-24

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2012-04-10

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2020-08-07

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
Results Status:
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Austria
Belgium
Bulgaria
Croatia
Cyprus
Czechia
Denmark
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hungary
Iceland
Ireland
Italy
Latvia
Liechtenstein
Lithuania
Luxembourg
Malta
Netherlands
Norway
Poland
Portugal
Romania
Slovakia
Slovenia
Spain
Sweden
United Kingdom
Outside EU/EEA

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