Clinical Trial Results:
A randomized, double-blind, multicenter, Phase III study of everolimus (RAD001) plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced NET of GI or lung origin - RADIANT-4
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Summary
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EudraCT number |
2011-002887-26 |
Trial protocol |
BE AT DE CZ HU ES GB IT NO NL GR SK PL |
Global end of trial date |
07 Aug 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Jul 2021
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First version publication date |
29 Jul 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001T2302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01524783 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Aug 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Aug 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether treatment with everolimus 10 mg daily plus best supportive care prolongs progression-free survival compared with placebo plus best supportive care in patients with advanced neuroendocrine tumor (NET) of gastrointestinal (GI) or lung origin without a history of, or current symptoms of carcinoid syndrome
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Mar 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 66
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 58
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Worldwide total number of subjects |
302
|
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EEA total number of subjects |
145
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
159
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From 65 to 84 years |
141
|
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
As per Data Monitoring Committee recommendation (03-Jun-2015), implemented through protocol amendment 3 (issued on 06-May-2016), remaining participants entered the open-label part of the study, where participants in the placebo arm were allowed to crossover to open-label treatment with everolimus | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
At baseline, participants were randomized to either everolimus+BSC or placebo+BSC arm. Two patients randomized to the everolimus arm were not treated due to withdrawal of consent and protocol deviation. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Blinded period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Everolimus + BSC | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received everolimus 10 mg once daily BSC throughout the study | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus 10 mg (two 5 mg tablets) once daily orally taken
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Arm title
|
Placebo+BSC | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received matching placebo once daily plus best supportive care (BSC) during the blinded period. Participants were allowed to crossover to treatment with everolimus 10mg once daily plus BSC during the open-label period | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Two tablets of matching placebo once daily orally taken.
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Period 2
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Period 2 title |
Open-label period
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Everolimus + BSC | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received everolimus 10 mg once daily plus best supportive care (BSC) throughout the study | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus 10 mg (two 5 mg tablets) once daily orally taken
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Arm title
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Everolimus +BSC (crossover) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who crossed over from placebo arm (blinded period) to open-label treatment with everolimus 10mg once daily plus BSC | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Everolimus 10 mg (two 5 mg tablets) once daily orally taken
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus + BSC
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Reporting group description |
Participants received everolimus 10 mg once daily BSC throughout the study | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+BSC
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Reporting group description |
Participants received matching placebo once daily plus best supportive care (BSC) during the blinded period. Participants were allowed to crossover to treatment with everolimus 10mg once daily plus BSC during the open-label period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus + BSC
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Reporting group description |
Participants received everolimus 10 mg once daily BSC throughout the study | ||
Reporting group title |
Placebo+BSC
|
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Reporting group description |
Participants received matching placebo once daily plus best supportive care (BSC) during the blinded period. Participants were allowed to crossover to treatment with everolimus 10mg once daily plus BSC during the open-label period | ||
Reporting group title |
Everolimus + BSC
|
||
Reporting group description |
Participants received everolimus 10 mg once daily plus best supportive care (BSC) throughout the study | ||
Reporting group title |
Everolimus +BSC (crossover)
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Reporting group description |
Participants who crossed over from placebo arm (blinded period) to open-label treatment with everolimus 10mg once daily plus BSC | ||
Subject analysis set title |
Everolimus+BSC (Safety Set)
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received at least one dose of everolimus and had at least one post-baseline safety evaluation. Patients were analyzed according to treatment actually received.
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Subject analysis set title |
Everolimus +BSC (crossover) (Safety Set)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who crossed over from placebo to open-label treatment with everolimus and received at least one dose of everolimus and had at least one post-baseline safety evaluation. Patients were analyzed according to treatment actually received.
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Subject analysis set title |
Everolimus+BSC (all) (Safety set)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants who received everolimus 10 mg once daily plus BSC (including those who received everolimus+BSC from start to end of the study and those who received everolimus+BSC after crossover)
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Subject analysis set title |
Placebo+BSC (Safety Set)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received at least one dose of placebo and had at least one post-baseline safety evaluation. Patients were analyzed according to treatment actually received.
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End point title |
Probability of Participants Remaining Event-Free in Progression-Free Survival (PFS) based on central radiology assessment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression or death from any cause, whichever comes first.
Progression was defined using modified RECIST 1.0 and as per central radiology assessment as at least a 20% increase in the sum of diameter of all measured target lesions, taking as reference the smallest sum of diameter of all target lesions recorded at or after baseline. Progression was assessed by cat scan and/or magnetic resonance imaging.
For participants who had not progressed or died at the analysis cut-off date, PFS was censored at the date of the last adequate tumor evaluation date. An adequate tumour assessment is a tumour assessment with an overall response other than unknown.
The percentage event-free probability estimate is the estimated probability that a patient will remain event-free in PFS up to the specified time point.
Note: 999 indicates value is not estimable
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization to progression or death, whichever comes first, assessed up to 27 months
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Statistical analysis title |
Everolimus vs Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + BSC v Placebo+BSC
|
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Number of subjects included in analysis |
302
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.48
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.35 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.67 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as the time from the date of randomization to date of death due to any cause. If a death had not been observed by the date of analysis cut-off, then OS was censored at the date of last contact. All participants randomized to placebo arm who crossed over to everolimus were censored.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization to date of death, assessed up to approximately 8 years
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Statistical analysis title |
Everolimus vs Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + BSC v Placebo+BSC
|
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Number of subjects included in analysis |
302
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.259 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.9
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.66 | ||||||||||||
upper limit |
1.24 | ||||||||||||
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End point title |
Overall response rate (ORR) as per modified RECIST 1.0 according to central evaluation | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the proportion of patients with best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR), according to central evaluation and as per modified RECIST 1.0.
CR: disappearance of all target lesions.
PR: At least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of the longest diameters.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until end of treatment, assessed up to approximately 2.5 years
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease control rate (DCR) based on modified RECIST 1.0 and as per central radiology assessment | ||||||||||||
End point description |
DCR is defined as the proportion of subjects with best overall response of CR or PR or stable disease based on modified RECIST 1.0 and as per central radiology assessment.
CR: disappearance of all target lesions.
PR: At least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of the longest diameters.
Stable disease: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progression.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From randomization until end of treatment, assessed up to approximately 2.5 years
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||||||||||||
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|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration in Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) questionnaire total score | ||||||||||||
End point description |
FACT-G is a self-assessed health-related quality of life questionnaire. The questionnaire is comprised of 27 questions examining physical, social/family, emotional, and functional well-being. Participants responded to the items on a five-point scale, ranging from 0: "Not at all" to 4: "Very much." The total score ranges from 0 to 108, with higher scores indicating a better patient-reported outcome/quality of life.
Definitive deterioration is defined as a decrease in the total score by at least 7 points compared to baseline with no further improvement.
Death was considered as worsening of the FACT-G total score if it occurred close to the last available assessment, where “close” was defined as twice the planned period between two assessments. Patients without definitive worsening prior to analysis cut-off or prior to start of another anticancer therapy were censored at the date of their last assessment.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to definitive deterioration of FACT-G total score, assessed up to approximately 3 years
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Everolimus vs Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + BSC v Placebo+BSC
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
302
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.073 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in Chromogranin A (CgA) levels | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CgA is a potential biomarker for tumor response. Blood samples were collected for assessment of CgA levels. Change from Baseline at a particular visit was calculated as the CgA level at that visit minus Baseline.
Only those participants with evaluable data at the specified time points for this outcome measure were analyzed (represented by n=X / Y in the category titles).
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline (every 4 weeks) up to 116 weeks
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in Neuron specific enolase (NSE) levels | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
NSE is a potential biomarker for tumor response. Blood samples were collected for assessment of NSE levels. Change from Baseline at a particular visit was calculated as the NSE level at that visit minus Baseline.
Only those participants with evaluable data at the specified time points for this outcome measure were analyzed (represented by n=X / Y in the category titles).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline (every 4 weeks) up to Week 116
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|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration in World Health Organization (WHO) Performance Status (PS) change | ||||||||||||
End point description |
WHO PS is a scale rated from 0 (fully active) to 5 (death) by a healthcare professional to assess the overall status of a patient: a lower score represents a higher ability to perform daily tasks. Deterioration is defined as an increase of at least one point compared to baseline. Deterioration is considered definitive if no improvements in the WHO PS status is observed at a subsequent time of measurement during the treatment period following the time point where the deterioration is observed.
Death was considered as worsening of the WHO PS if it occurred close to the last available assessment, where “close” was defined as twice the planned period between two assessments. Patients without definitive worsening prior to analysis cut-off or prior to start of another anticancer therapy were censored at the date of their last assessment.
Note: 999 indicates value is not estimable
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to definitive deterioration of WHO performance status, assessed up to approximately 3 years
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Everolimus vs Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Everolimus + BSC v Placebo+BSC
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
302
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.539 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.02
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.65 | ||||||||||||
upper limit |
1.61 | ||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
Pharmacokinetics (PK): Predose concentration (Cmin) of everolimus at Day 29 [1] | ||||||||||||
End point description |
A pre-dose blood sample at day 29 was collected to determine the exposure of everolimus at the steady-state pre-dose concentration (Cmin). Cmin is provided for participants randomized to everolimus+BSC who received 10mg of everolimus daily and also for participants randomized to everolimus+BSC who received 5mg of everolimus daily which was required for a number of participants in the study experiencing adverse events requiring dose modifications
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose at Day 29.
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is only applicable for one of the arms in the baseline period |
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
All collected deaths | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
Deaths on-treatment were collected from first dose of study treatment until end of study treatment plus 30 days post treatment, up to maximum duration of approximately 8 years.
Total Deaths were collected from first dose of study treatment until end of post-treatment survival follow, up to maximum duration of approximately 8 years.
Participants were analyzed according to treatment actually received: One participant randomized to everolimus arm received only placebo and therefore, appears in the placebo arm in the safety set.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
On-treatment deaths: up to approximately 8 years. All deaths: up to approximately 8 years
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from date of first dose of study treatment until end of study treatment plus 30 days post treatment, assessed up to a maximum duration of approximately 8 years.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0.
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Reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus+BSC (throughout study)
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Reporting group description |
Participants received everolimus 10 mg once daily BSC throughout the study | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Everolimus+BSC (crossover)
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Reporting group description |
Participants who crossed over from placebo arm (blinded period) to open-label treatment with everolimus 10mg once daily plus BSC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Everolimus+BSC (all)
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Reporting group description |
All participants who received everolimus 10 mg once daily plus BSC (including those who received everolimus+BSC from start to end of the study and those who received everolimus+BSC after crossover) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+BSC (blinded period)
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Reporting group description |
Participants received matching placebo once daily plus BSC during the blinded period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Jun 2012 |
This amendment included changes aimed to improve consistency across the study, apply the Novartis guidance on prevention of pregnancy in clinical trials, modify the timing of the planned interim analysis, and to better align the study with standard of care. The amendment also included the addition of PK (sampling and analysis). |
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28 Jan 2014 |
Due to the rapid enrollment, the DMC meeting for the interim efficacy analysis (at 80% of the events) was predicted to occur when the number of events (N=176) for the final PFS analysis was already observed. Therefore, the interim analysis for PFS was canceled.
The DMC and the Steering Committees agreed with the recommendation to cancel the interim analysis for PFS.
Due to the cancelation of the PFS interim analysis, the first of the planned interim analyses for OS was canceled and replaced by a later interim analysis at 50% of the final OS events (at approximately 95 OS events) |
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06 May 2016 |
Following the crossover of patients on treatment with placebo to open-label treatment with everolimus (per DMC recommendation, 03-Jun-2015), the Visit Evaluation Schedule was updated to report a new End of Treatment visit, specific for patients who will discontinue the open-label treatment. All patients (still on treatment or in survival follow up) will be followed, as per protocol, until the end of the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/ for complete trial results. | |||
