Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-002887-26
Sponsor's Protocol Code Number:	CRAD001T2302
National Competent Authority:	Italy - Italian Medicines Agency
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-03-06
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Italy - Italian Medicines Agency

A.2

EudraCT number

2011-002887-26

A.3

Full title of the trial

A randomized, double-blind, multicenter, Phase III study of everolimus (RAD001) plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced NET of GI or lung origin

Studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco per confrontare everolimus (RAD001) associato alla miglior terapia di supporto verso placebo associato alla miglior terapia di supporto per il trattamento di pazienti con NET in stadio avanzato di origine gastrointestinale o polmonare

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

A study of everolimus plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced neuroendocrine cancer of gastrointestinal or lung origin

Studio con everolimus associato alla miglior terapia di supporto verso placebo associato alla miglior terapia di supporto per il trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato di origine gastrointestinale o polmonare

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

RADIANT-4

A.4.1

Sponsor's protocol code number

CRAD001T2302

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	NOVARTIS FARMA
B.1.3.4	Country	Italy
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Novartis Pharma Services AG
B.4.2	Country	Switzerland
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	NOVARTIS FARMA
B.5.2	Functional name of contact point	Drug Regulatory Affairs
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Largo Umberto Boccioni, 1
B.5.3.2	Town/ city	ORIGGIO
B.5.3.3	Post code	21040
B.5.3.4	Country	Italy
B.5.4	Telephone number	+39 02 96541
B.5.5	Fax number	+39 02 9659066
B.5.6	E-mail	info.studiclinici@novartis.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	AFINITOR*30CPR 5MG
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	NOVARTIS FARMA SpA
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Italy
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	EVEROLIMUS
D.3.9.1	CAS number	159351-69-6
D.3.9.2	Current sponsor code	RAD001
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB02065MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	5
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Tablet
D.8.4	Route of administration of the placebo	Oral use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Advanced neuroendocrine tumor (NET) of GI or lung origin

Tumore neuroendocrino in stadio avanzato (NET) di origine gastrointestinale o polmonare

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Advanced neuroendocrine cancer of gastrointestinal or lung origin

Tumore neuroendocrino in stadio avanzato (NET) di origine gastrointestinale o polmonare

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Cancer [C04]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10052399
E.1.2	Term	Neuroendocrine tumour
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Determinate whether treatment with everolimus plus best supportive care prolongs PFS compared to placebo plus best supportive care in patients with advanced NET of GI or lung origin

Determinare se il trattamento con everolimus 10 mg al giorno associato alla miglior terapia di supporto prolunga la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival - PFS) rispetto a placebo associato alla miglior terapia di supporto in pazienti con NET in stadio avanzato di origine gastrointestinale o polmonare senza storia di sindrome da carcinoide.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

To compare overall survival (OS) between study arms. To determine the safety and tolerability of everolimus in this patient population.

Confrontare la sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) tra i gruppi di trattamento. Determinare la sicurezza e la tollerabilità di everolimus in questa popolazione di pazienti.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1.Pathologically confirmed, well differentiated (G1 or G2), advanced (unresectable or metastatic), neuroendocrine tumor of GI or lung origin. 2.No history of and no active symptoms related to carcinoid syndrome (or other hypersecretory syndromes). 3.Patients treated with prior SSA and/or Interferon (IFN) may be included. These patients must discontinue treatment prior to the day of randomization as follows: 4.Radiological documented disease progression within 3 months prior to randomization 5.Measurable disease 6.WHO performance status ≤2 7.Adequate bone marrow, lifer and renal function Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria may apply

1. Tumore neuroendocrino di origine gastrointestinale o polmonare, con conferma patologica, ben differenziato (G1 o G2), in stadio avanzato (non resecabile o metastatico). 2. Nessuna storia nè sintomi attivi correlati alla sindrome da carcinoide. 3. Oltre ai pazienti naïve al trattamento, l’ingresso in studio sarà consentito ai pazienti precedentemente trattati con analoghi della somatostatina (SSA), interferone (IFN), una precedente linea di chemioterapia e/o Peptide Radionuclide Receptor Therapy (PRRT). I pazienti pretrattati devono aver manifestato progressione durante o dopo l’ultimo trattamento. 4. I pazienti devono aver interrotto il trattamento prima del giorno della randomizzazione secondo le seguenti indicazioni: a. Precedente SSA da almeno 4 settimane; b. Precedente IFN da almeno 4 settimane; c. Precedente chemioterapia da almeno 4 settimane; d. Precedente PRRT da almeno 6 mesi. 5. Documentazione radiologica di progressione di malattia nei 3 mesi precedenti la randomizzazione (ovvero 12 settimane dalla documentazione della progressione fino alla randomizzazione). 6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.0 (Appendice 1 del protocollo) determinata tramite tomografia computerizzata (Computer Tomography – CT) multifasica o risonanza magnetica nucleare (Magnetic Resonance Imaging - RMN). Qualsiasi lesione che sia stata sottoposta a terapie percutanee, chirurgia o radioterapia non dovrà essere considerata misurabile, a meno che la lesione non sia progredita in modo evidente dopo la procedura. 7. Performance status WHO <=1. 8. Adeguata funzionalità del midollo osseo mostrata da: ANC >= 1.5x 109/L, piastrine >= 100x 109/L, Hb > 9 g/dL. 9. Adeguata funzionalità epatica mostrata da: a. Bilirubina sierica totale <= 2.0 mg/dL b. ALT e AST <= 2.5x ULN (<= 5x ULN in pazienti con metastasi epatiche) c. INR <= 2. 10. Adeguata funzionalità renale: creatinina sierica <= 1.5x ULN. 11. Colesterolo sierico a digiuno <= 300 mg/dL OPPURE <= 7.75 mmol/L E trigliceridi a digiuno <= 2.5x ULN. NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente potrà essere incluso solo dopo l’inizio del trattamento con un’adeguata terapia ipolipemizzante. 12. Pazienti adulti di età >=18 anni di sesso maschile e femminile. 13. Consenso informato scritto ottenuto prima dell’effettuazione di qualsiasi procedura di screening. Per maggiori dettagli consultare le sezioni 5.1 e 5.2 del protocollo originale.

E.4

Principal exclusion criteria

1.Patients with poorly differentiated neuroendocrine carcinoma, highgrade neuroendocrine carcinoma, adenocarcinoid, pancreatic islet cell carcinoma, gastrinoma, goblet cell carcinoid, and small cell carcinoma. 2.Patients with NET of pancreatic origin. 3.Patients with history of or active symptoms of carcinoid syndrome (e.g. flushing, diarrhea). 4.Prior systemic cytotoxic chemotherapy or targeted therapy. 6.Hepatic intra-arterial embolization within the last 6 months (or 1 month if there is measurable disease in other organs besides the liver) 7.Prior therapy with mTOR inhibitors (e.g. sirolimus, temsirolimus, deforolimus). 8.Known intolerance or hypersensitivity to everolimus or other rapamycins (e.g. sirolimus, temsirolimus). 9.Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of oral everolimus. 10.Uncontrolled diabetes mellitus. 11.Patients who have any severe and/or uncontrolled medical conditions such as: •unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure, myocardial infarction ≤6 months prior to randomization, serious uncontrolled cardiac arrhythmia; •active or uncontrolled severe infection; •liver disease such as cirrhosis, decompensated liver disease, and chronic hepatitis (i.e. quantifiable HBV-DNA and/or positive HbsAg, quantifiable HCV-RNA). 12.Chronic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents. 13.Known history of HIV seropositivity. 14.Pregnant or nursing (lactating) women. Other protocol-defined exclusion criteria may apply

1. Pazienti con carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato, carcinoma neuroendocrino di grado elevato, adenocarcinoma, carcinoma delle isole pancreatiche, insulinoma, gucagonoma, gastrinoma, carcinoide a cellule caliciformi, carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma a piccole cellule. 2. Pazienti con NET di origine diversa da quella gastrointestinale o polmonare. 3. Pazienti con storia o sintomi attivi di sindrome da carcinoide. 4. Più di una linea di chemioterapia precedente. 5. Prgressa terapia a bersaglio. 6. Embolizzazione epatica intra-arteriosa nei 6 mesi precedenti. Crioablazione o ablazione con radiofrequenza di metastasi epatiche nei 2 mesi precedenti la randomizzazione. 7. Terapia pregressa con inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, temsirolimus, deforolimus). 8. Intolleranza o ipersensibilità note ad everolimus o ad altri analoghi delle rapamicina (ad esempio sirolimus, temsirolimus). 9. Nota alterazione della funzionalità gastrointestinale o malattia gastrointestinale che potrebbe alterare in modo significativo l’assorbimento di everolimus per via orale. 10. Diabete mellito non controllato definito da HbA1c >8% nonostante adeguata terapia. I pazienti con storia nota di alterata glicemia a digiuno o diabete mellito possono essere inclusi, tuttavia devono essere tenuti accuratamente sotto controllo il glucosio nel sangue e il trattamento antidiabetico per tutta la durata dello studio, e aggiustati come necessario. 11. Pazienti affetti da qualsiasi condizione medica severa e/o non controllata, quale: a. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico <=6 mesi prima della randomizzazione, seria aritimia cardiaca non controllata; b. Infezione severa attiva o non controllata; c. Patologia epatica quali cirrosi, malattia epatica scompensata ed epatite cronica (cioè HBV-DNA quantificabile e/o HbsAg positivo, HCV-RNA quantificabile); d. Notacompromissione severa della funzionalità polmonare (spirometria e DLCO 50% o meno del livello normale e saturazione O2 88% o meno a riposo ad aria ambiente); e. Diatesi emorragica attiva. 12. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. 13. Storia nota di sieropositività all’HIV. 14. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati nella settimana precedente l’inizio dello studio e durante lo studio. I pazienti dovranno inoltre evitare il contatto ravvicinato con altre persone che abbiano ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenutati comprendono vaccini intranasali per influenza, vaccini per morbillo, parotite epidemica, rosolia, vaccino orale per la poliomielite, BCG, febbre gialla, varicella e febbre tifoide TY21. 15. Pazienti con storia di un’altra patologia maligna primaria, con l’eccezione del cancro cutaneo non melanoma e del carcinoma della cervice, dell’utero o della mammella in situ per cui il paziente è libero da malattia da >= 3 anni. 16. Pazienti con storia di mancata aderenza a regimi medici o che sono considerati potenzialmente non affidabili o che non saranno in grado di completare l’intero studio. 17. Pazienti che stanno attualmente partecipando o che hanno partecipato a qualsiasi studio clinico con farmaco sperimentale nel mese precedente la somministrazione. 18. Donne in gravidanza o allattamento. 19. Donne potenzialmente fertili a meno che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci durante la somministrazione del trattamento in studio. Per maggiori dettagli consultare le sezioni 5.1 e 5.2 del protocollo originale.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Progression free survival (PFS)

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Every 12 weeks until disease progression, start of futher anti-tumor therapy or intolerable toxicity, whichever comes first.

Ogni 12 settimane fino a progressione di malattia, all'inizio di un'ulteriore terapia antitumorale o di tossicità inacettabile, in base a ciò che si verifichi prima.

E.5.2

Secondary end point(s)

1. Overall Survival (OS). 2. Safety evaluation and efficacy in everolimus. 3. FACT-G total score over time. 4. Objective response rate (ORR). 5. Changes from baseline in Chromogranin A (CgA) and Neuron specific enolase (NSE) levels.

1.Confrontare la sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) tra i gruppi di trattamento. 2.Determinare la sicurezza e la tollerabilità di everolimus in questa popolazione di pazienti. 3.Confrontare l’HRQoL sulla base del punteggio totale FACT-G tra i gruppi di trattamento. 4.Valutare il tasso complessivo di risposta (Overall Response Rate – ORR) e il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate – DCR) nei due gruppi di trattamento. 5.Confrontare le variazioni rispetto al basale dei livelli di cromogranina A (CgA) e di enolasi neurone specifica (Neuron Specific Enolase – NSE) tra i gruppi di trattamento.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1. Continuously during the treatment period. Every 12 weeks during follow-up. 2. Continuously 3. Every 12 weeks until start of futher anti-tumor therapy. 4. Every 12 weeks until disease progression, start of futher anti-tumor therapy or intolerable toxicity, whichever comes first. 5. Every visit until end of treatment.

1. Continuamente durante il periodo di trattamento. Ogni 12 settimane durante il follow-up. 2. Continuamente 3. Ogni 12 settimane fino all'inizio di un'ulteriore terapia antitumorale. 4. Ogni 12 settimane fino a progressione della malattia, all'inizio di ulteriori terapie anti-tumorali, tossicità inacettabile, in base a ciò che si verifichi prima. 5. Ogni visita fino alla fine del trattamento.

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

Canada

China

Colombia

Japan

Korea, Republic of

Lebanon

Peru

Russian Federation

Saudi Arabia

South Africa

Taiwan

Thailand

United States

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

All patients will be treated until disease progression, unacceptable toxicity, patient withdrawal, or discontinuation for any other reason.

Tutti i pazienti saranno trattati fino alla progressione della malattia, a tossicità inaccettabile, al ritiro del paziente dallo studio, o all'interruzione per qualsiasi altra ragione.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1

Number of subjects for this age range:

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

184

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

108

F.4.2.2

In the whole clinical trial

279

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

As per local practice

Come previsto dalla pratica locale

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2012-03-14

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2012-02-21

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
Results Status:
Clear advanced search filters

Austria
Belgium
Bulgaria
Croatia
Cyprus
Czechia
Denmark
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hungary
Iceland
Ireland
Italy
Latvia
Liechtenstein
Lithuania
Luxembourg
Malta
Netherlands
Norway
Poland
Portugal
Romania
Slovakia
Slovenia
Spain
Sweden
United Kingdom
Outside EU/EEA

Clinical trials