| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the additional benefit of roflumilast added on
to fixed dose combination LABA/ICS (Advair® 250/50?g
1 puff b.i.d or, Symbicort® 160/4.5?g 2 puffs b.i.d) in the
reduction of exacerbations in subjects with severe to very
severe COPD. |
Demostrar el efecto beneficioso del roflumilast añadido a combinaciones de dosis fijas (CDF) de ABAP/CI
(Advair® 250/50µg una inhalación dos veces al día o Symbicort® 160/4,5 µg dos inhalaciones dos veces al día) para reducir las exacerbaciones en pacientes con EPOC grave o muy grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The key secondary objectives will evaluate the effects of roflumilast on lung function (spirometry), COPD symptoms (as collected in diaries), and the safety and tolerability of roflumilast in COPD subjects concomitantly treated with FDC LABA/ICS. |
| Los objetivos secundarios más importantes evaluarán los efectos del roflumilast sobre la función respiratoria (espirometría), los síntomas de la EPOC (recogidos en el diario) y la seguridad y la tolerabilidad del roflumilast en los sujetos con EPOC tratados de forma concomitante con una CDF de ABAP/CI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria at Screening (Visit 1)
1. Male or female subjects at least 40 years of age
2. History of COPD (according to GOLD 2010) for at least 12 months prior to Screening (Visit 1) associated with chronic productive cough for 3 months in each of 2 consecutive years (with other causes of productive cough excluded). Only subjects with chronic bronchitis will be included.
3. Forced expiratory volume after 1 second (FEV1)/forced vital capacity (FVC) ratio (postbronchodilator) < 70% at Screening (Visit 1)
4. FEV1 (postbronchodilator) <or= 50% of predicted at Screening (Visit 1)
5. At least two documented moderate or severe COPD exacerbations within 12 months prior to Screening (Visit 1)
6. Subjects must be on FDC LABA/ICS (Advair® 250/50?g 1 puff BID or, Symbicort® 160/4.5 ?g 2 puffs BID) concomitant treatment >or= 3 months prior to Screening (Visit 1)
7. Those subjects who were previously treated with LAMA must have been on a stable dose for >or= 3 months before Screening (Visit 1) and must continue on the same dose throughout the study
8. Former smoker (defined as smoking cessation at least 1 year ago) or current smoker both with a smoking history of at least 20 pack-years
9. Subjects must be able to perform repeatable pulmonary function testing for FEV1 according to ATS/ERS 2005 criteria
10. Women of childbearing potential with a negative urine pregnancy test at Screening with ongoing use of birth control from study start (Screening) to last subject visit (Visit 8)
11. Subjects judged by the Investigator to be physically capable of participating in a year-long study based on medical history, physical examination, ECG, and routine laboratory data evaluations
12. Subjects who understand the study procedures and are willing to participate in the study as indicated by signing the informed consent
Inclusion Criteria at Randomization (Visit 2)
13. No moderate or severe COPD exacerbations between Screening (Visit 1) and Randomization (Visit 2)
14. Tablet compliance >or= 80% and <or= 125%
15. Advair and Symbicort compliance of >or= 80% and <or= 125%
16. Subjects must have remained on the same COPD maintenance therapy between Screening (Visit 1) and Randomization (Visit 2) (ie, ICS/LABA or LAMA added onto FDC LABA/ICS) |
Criterios de inclusión en la visita de selección (visita 1)
1. Varones o mujeres a partir de 40 años.
2. Antecedentes de EPOC (según los criterios de la GOLD 2010) durante al menos 12 meses antes de la selección (visita 1), asociada a tos productiva crónica durante tres meses en dos años consecutivos (excluidas otras causas de tos productiva). Sólo se incluirá a sujetos con bronquitis crónica.
3. Cociente volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) (después del broncodilatador) < 70 % en la visita de selección (visita 1).
4. FEV1 (después del broncodilatador) <ó= 50 % del previsto en la visita de selección (visita 1)
5. Al menos dos exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC documentadas en los 12 meses previos a la visita de selección (visita 1).
6. Los sujetos deben recibir tratamiento concomitante con una CDF de ABAP/CI (Advair® 250/50µg una inhalación dos veces al día o Symbicort® 160/4,5 µg dos inhalaciones dos veces al día) durante al menos tres meses antes de la visita de selección (visita 1).
7. Los sujetos en tratamiento previo con AMAP deberán haber recibido una dosis estable durante al menos tres meses antes de la visita de selección (visita 1) y continuar con la misma dosis durante todo el estudio.
8. Exfumador (definido como abandono del consumo de tabaco hace al menos un año) o fumador activo con antecedentes de tabaquismo de al menos 20 cajetillas-año.
9. Los sujetos deben ser capaces de realizar pruebas funcionales respiratorias repetibles para el FEV1 según los criterios de la ATS/ERS de 2005.
10. Las mujeres en edad fértil con un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en el momento de la selección deben utilizar un método anticonceptivo de forma continua desde el inicio del estudio (selección) hasta la última visita de la paciente (visita 8).
11. El investigador considera que el sujeto está físicamente capacitado para participar en un estudio de un año basándose en la historia clínica, la exploración física, el ECG y los datos de los análisis clínicos sistemáticos.
12. El sujeto comprende los procedimientos del estudio y está dispuesto a participar en el estudio, lo que queda reflejado por la firma del consentimiento informado.
Criterios de inclusión en la visita de aleatorización (visita 2)
13. Ausencia de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC entre la visita de selección (visita 1) y la de aleatorización (visita 2).
14. Cumplimiento terapeútico (comprimidos) >ó= 80 % y <ó= 125 %
15. Cumplimiento del tratamiento con Advair o Symbicort >ó= 80 % y <ó= 125 %
16. Los sujetos deberán haber recibido el mismo tratamiento de mantenimiento para la EPOC entre la visita de selección (visita 1) y la de aleatorización (visita 2) (es decir, ABAP/IC o AMAP añadido a la CDF de ABAP/CI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe or very severe COPD exacerbation and/or COPD exacerbations treated with antibiotics or systemic glucocorticosteroids within 4 weeks of Screening (Visit 1) (ie, subjects must be clinically stable)
2. Lower respiratory tract infection within 4 weeks of Screening (Visit 1)
3. Diagnosis of significant lung disease other than COPD (eg, history of primary bronchiecstasis, cystic fibrosis, bronchiolitis, lung resection, lung cancer, interstitial lung disease [eg, fibrosis, silicosis, sarcoidosis], or active tuberculosis, pulmonary thromboembolic disease), pulmonary resection or lung volume surgery during the
past 12 months, cystic fibrosis, Kartagener syndrome), post organ transplantation, or who are expected to require thoracotomy or other lung surgery during the study
4. Known alpha-1-antitrypsin deficiency
5. Current diagnosis of asthma (either controlled or uncontrolled)
6. Liver impairment Child-Pugh B or C and/or active viral hepatitis
7. Chronic use of oxygen therapy >or= 15 hours/day
8. Body mass index (BMI) >or= 45 kg/m2
9. Subjects who have participated in an acute pulmonary rehabilitation program within the previous 3 months. (Note: Subjects on a stable pulmonary rehabilitation exercise regimen for at least 6 weeks are not excluded)
10. Subjects with a history of suicidal behavior <or= 2 years or suicidal ideation <or= 6 months prior to Screening (Visit 1)
11. Subjects with a screening Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) score of >or= 4 (suicidal ideation or behavior)
12. Subjects with clinically significant cardiovascular conditions including: myocardial infarction within the previous 6 months; newly diagnosed arrhythmia within the previous 3 months; unstable angina; unstable arrhythmia that has required changes in pharmacological therapy or other intervention (eg, use of an automated implantable cardioverter-defibrillator); hospitalization within the previous 12 months for heart failure functional classes III (marked limitation of activity and only comfortable at rest) and IV (need of complete rest, confinement to bed or chair, discomfort at
any physical activity, and presence of symptoms at rest) (New York Heart Association criteria [NYHA])
13. Subjects with a QTc (calculated according to Bazett?s formulae [QTc = QT/RR2], as indicated in the paper tracing generated by the equipment used to record the ECGs) above 470 milliseconds in the resting ECGs performed at Screening (Visit 1)
14. Subjects with clinically relevant abnormalities (as judged by the PI or Study Physician) in the results of the clinical laboratory tests, in ECG parameters other than QTc, or in the physical examination or vital signs at Screening (Visit 1) except for those related to COPD
15. Subjects who are HIV positive or have active viral hepatitis or other chronic systemic infection
16. Subjects with a history of drug or alcohol abuse within the previous 5 years
17. Subjects with any other serious or uncontrolled physical or mental condition/disease that, as judged by the Investigator, could place the subject at higher risk derived from his/her participation in the study, could confound the results of the study, or would be
likely to prevent the subject from complying with the requirements of the study or completing the study. If there is a history of such disease but the condition has been stable for more than 1 year and is judged by the PI not to interfere with the subject?s participation in the study, the subject may be included, with the documented approval of the Study Physician
18. Clinically relevant abnormal vital signs or laboratory values suggesting an undiagnosed disease requiring further clinical evaluation as determined by the PI or Study Physician
19. Subjects who have used theophylline (including long-acting theophylline) or add-on theophylline derivatives (eg, aminophylline) within 2 weeks before Screening (Visit 1)
20. Subjects treated with any other investigational drug within 30 days (or 6 half-lives, whichever is longer) before Screening (Visit 1)
21. Women who are pregnant or breastfeeding
22. Subjects with a history (within 5 years) or current diagnosis of cancer other than basal or squamous cell skin cancer
23. Subjects who intend to use any concomitant medication not permitted by this protocol or who have not undergone the required washout period for a particular prohibited medication
24. Subjects who are unlikely to be compliant with study requirements (eg, take their medication, complete their electronic diaries, attend clinic at the required times)
25. Employee or immediate relative of an employee of Forest Laboratories, Inc., any of its affiliates or partners, or the study center or its affiliates |
1. Exacerbación grave o muy grave de la EPOC y/o exacerbaciones de la EPOC tratadas con antibióticos o glucocorticoides sistémicos en las cuatro semanas previas a la visita de selección (visita 1) (es decir, deben estar clínicamente estables).
2. Infección de las vías respiratorias inferiores en las cuatro semanas previas a la visita de selección (visita 1).
3. Diagnóstico de enfermedad pulmonar distinta de la EPOC (por ejemplo, antecedentes de bronquiectasias primarias, fibrosis quística, bronquiolitis, resección pulmonar, cáncer de pulmón, neumopatía intersticial [por ejemplo, fibrosis, silicosis, sarcoidosis], tuberculosis activa, tromboembolia pulmonar), resección pulmonar o cirugía de reducción del volumen pulmonar durante los últimos 12 meses, fibrosis quística, síndrome de Kartagener), trasplante de órganos o previsión de que haya que realizar una toracotomía u otra intervención de pulmón durante el estudio.
4. Déficit de alfa-1-antitripsina.
5. Diagnóstico actual de asma (controlada o no controlada).
6. Insuficiencia hepática de clase B o C de Child-Pugh o hepatitis vírica activa.
7. Oxigenoterapia crónica >ó= 15 horas/día.
8. Índice de masa corporal (IMC) >ó= 45 kg/m2.
9. Sujetos que hayan participado en un programa agudo de rehabilitación respiratoria en los últimos tres meses. (NOTA: no se excluye a los sujetos con un régimen estable de ejercicios de rehabilitación respiratoria durante al menos seis semanas).
10. Sujetos con antecedentes de conducta suicida en los dos años anteriores o ideación suicida menos de seis meses antes de la visita de selección (visita 1).
11. Sujetos con una puntuación en la Escala de Columbia de valoración de la intensidad de las ideas suicidas (C-SSRS) >ó= 4 (ideas o conductas suicidas)
12. Sujetos con trastornos cardiovasculares de importancia clínica, tales como infarto de miocardio en los 6 meses anteriores; arritmia recién diagnosticada en los tres meses anteriores; angina de pecho inestable; arritmia inestable que precisa cambios del tratamiento farmacológico u otra intervención (e.g., uso de un desfibrilador-cardioversor implantable automático); hospitalización en los 12 meses previos por insuficiencia cardíaca con una clase funcional III ó IV (criterios de la NYHA).
13. Sujetos con un intervalo QTc (calculado mediante la fórmula de Bazett [QTc = QT/RR2] a partir del trazado en papel generado por el equipo de registro del ECG) superior a 470 milisegundos en el ECG realizado en la visita de selección (visita 1).
14. Sujetos con anomalías de importancia clínica (a criterio del IP o del médico del estudio) en los análisis clínicos, los parámetros del ECG distintos del QTc, la exploración física o las constantes vitales en la visita de selección (visita 1), a excepción de los relacionados con la EPOC.
15. Sujetos seropositivos para el VIH o que padecen hepatitis vírica activa u otra infección sistémica crónica.
16. Sujetos con antecedentes de alcoholismo o toxicomanía en los 5 últimos años.
17. Sujetos con cualquier otro trastorno mental o enfermedad grave o no controlado que, en opinión del investigador, aumente el riesgo que supone para el paciente la participación en el estudio, pueda confundir los resultados del estudio o es probable que impida al paciente cumplir los requisitos del estudio o finalizar el mismo. Si hay antecedentes de una enfermedad de este tipo pero la situación ha permanecido estable durante más de un año y el IP considera que no interferirá en la participación del sujeto en el estudio, éste podrá ser incluido con la aprobación documentada del médico del estudio.
18. Anomalías de importancia clínica en las constantes vitales o en los valores analíticos que indiquen la existencia de una enfermedad no diagnosticada que en opinión del IP o el médico del estudio precisa una evaluación clínica complementaria.
19. Sujetos que han recibido teofilina (como teofilina de acción prolongada) o tratamiento complementario con derivados de la teofilina (por ejemplo, aminofilina) en las 2 semanas previas a la visita de selección (visita 1).
20. Sujetos tratados con otro fármaco en investigación en los 30 días (o seis semividas, lo que suponga más tiempo) antes de la visita de selección (visita 1).
21. Mujeres embarazadas o lactantes.
22. Sujetos con antecedentes (en los últimos 5 años) o diagnóstico actual de cáncer distinto del carcinoma basocelular o epidermoide de la piel.
23. Pacientes que tengan intención de utilizar algún medicamento concomitante no permitido por este protocolo o que no se hayan sometido al período de lavado necesario para algún medicamento prohibido.
24. Sujetos con pocas probabilidades de cumplir los requisitos del estudio (e.g., tomar la medicación, cumplimentar los diarios electrónicos, acudir a la consulta en las fechas establecidas).
25. Empleados y familiares directos de empleados de Forest Laboratories Inc., de cualquiera de sus filiales o socios, o del centro de estudio o sus filiales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint of the study is the rate of moderate or severe COPD exacerbations per subject per year. Mild exacerbations are defined by increased use of rescue medication 3 or more puffs/day on at least 2 consecutive days during the
double-blind treatment period. Moderate exacerbations are
defined as a worsening of COPD symptoms necessitating oral or parenteral glucocorticosteroids. Severe exacerbations are defined as worsening of COPD resulting in hospitalization and/or leading to death |
| El criterio de valoración principal del estudio es la tasa de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC por paciente al año. Las exacerbaciones leves se definen como un aumento del uso de medicación de rescate en tres o más inhalaciones/día al menos dos días consecutivos durante el período de tratamiento doble ciego. Las exacerbaciones moderadas se definen como un empeoramiento de los síntomas de la EPOC que hace necesario el tratamiento con glucocorticosteroides orales o parenterales. Las exacerbaciones graves se definen como un empeoramiento de la EPOC que conlleva la hospitalización o causa la muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 4, 12, 20, 28, 40 and 52 |
| Semana 4, 12, 20, 28, 40 y 52 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoint is the change from randomization (Visit 2) over 52 weeks of treatment in prebronchodilator FEV1.
Additional Efficacy Endpoints
* COPD exacerbation parameters
- Rate of exacerbations in the following categories: mild, moderate, severe, treated with systemic steroids and/or antibiotics, treated with antibiotic therapy only, moderate or severe and/or treated with antibiotics, exacerbations that lead to COPD-related emergency room visit or hospitalization or death, exacerbations derived from the Exacerbations Chronic Pulmonary Disease Tool - Patient Reported Outcome (EXACT-PRO) questionnaire, and exacerbations as reported on the eCRF
- Proportion of subject with at least one exacerbation for all categories including moderate or severe exacerbation
- Time to first, second, and third moderate or severe exacerbations
- Number needed to treat (NNT) to avoid one moderate or severe COPD exacerbation per subject per year
- Number of COPD exacerbation days (all categories)
- Duration of COPD exacerbations (all categories)
- The algorithm for deriving COPD exacerbations from EXACT-PRO
questionnaire will be described in the Statistical Analysis Plan (SAP)
* Spirometry parameters, mean change from baseline over post-randomization visits during treatment period in
- FVC: Forced vital capacity (expiratory)
- FEV1/FVC: Ratio of forced expiratory volume after 1 second to forced vital capacity
- FEV6: Forced expiratory volume in the first 6 seconds
* Diary parameters, mean change from baseline over post-randomization visits during treatment period in
- Rescue medication use (puffs/day)
- EXACT total score, and scores from the Breathlessness, Cough & Sputum, and Chest domains (daily score derived from EXACT-PRO questionnaire) |
El criterio secundario de valoración de la eficacia es la variación con respecto a la aleatorización (visita 2) durante 52 semanas de tratamiento del FEV1 previo al broncodilatador.
Otros criterios de valoración de la eficacia:
* Parámetros de exacerbación de la EPOC
- Tasa de exacerbaciones en las siguientes categorías: leve, moderada, intensa, tratada con esteroides sistémicos y/o antibióticos, tratada sólo con antibióticos, moderada o grave y/o tratada con antibióticos, exacerbaciones que precisan una visita a urgencias relacionada con la EPOC o una hospitalización o que causan la muerte, exacerbaciones obtenidas mediante el Cuestionario de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar crónica - Resultados comunicados por los pacientes (EXACT-RCP) y exacerbaciones registradas en el CRDe.
- Proporción de sujetos con al menos una exacerbación en todas las categorías incluida la de exacerbaciones moderadas o graves.
- Tiempo transcurrido hasta la primera, segunda y tercera exacerbaciones moderadas o graves.
- Número de sujetos que es necesario tratar (NNT) para prevenir una exacerbación moderada o grave de la EPOC por paciente y año.
- Número de días de exacerbación de la EPOC (todas las categorías).
- Duración de las exacerbaciones de la EPOC (todas las categorías)
- El algoritmo para obtener las exacerbaciones de la EPOC del cuestionario EXACT-RCP se describirá en el plan de análisis estadístico (PAE).
* Parámetros de espirometría, variación media con respecto al período basal en las visitas posteriores a la aleatorización durante el período de tratamiento de los siguientes:
- FVC: capacidad vital forzada (espiratoria).
- FEV1/FVC: cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada.
- FEV6: volumen espiratorio forzado en los primeros seis segundos.
* Parámetros del diario, variación media con respecto al período basal en las visitas posteriores a la aleatorización durante el período de tratamiento de los siguientes:
- Uso de medicación de rescate (pulverizaciones/día).
- Puntuación total del EXACT y puntuaciones de los dominios de disnea, tos y esputo y tórax (puntuación diaria obtenida del cuestionario EXACT-RCP). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 4, 12, 20, 28, 40 and 52 |
| Semana 4, 12, 20, 28, 40 y 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Germany |
| Italy |
| Latvia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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