Clinical Trial Results:
A 52-week, Double-Blind, Randomized, Placebo Controlled Parallel Group Study to Evaluate the Effect of Roflumilast 500 ug on Exacerbation Rate in Subjects with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Treated with a Fixed Dose Combination of Long-Acting Beta Agonist and Inhaled Corticosteroid (LABA/ICS)
Summary
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EudraCT number |
2011-003606-24 |
Trial protocol |
ES IT |
Global end of trial date |
24 Nov 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Dec 2016
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First version publication date |
15 Dec 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ROF-MD-07
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01443845 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate
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Sponsor organisation address |
Harborside Financial Center Plaza V, Suite 1900, Jersey City, United States, 07311-4994
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Public contact |
Clinical Trial Registries Team, Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate, +1 1-800-347-4500, IR-CTRegistration@allergan.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate, +1 1-800-347-4500, IR-CTRegistration@allergan.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Jan 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Nov 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate the additional benefit of roflumilast added on
to fixed dose combination LABA/ICS (Advair® 250/50ug
1 puff b.i.d or Symbicort® 160/4.5ug 2 puffs b.i.d) in the
reduction of exacerbations in subjects with severe to very
severe COPD.
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Protection of trial subjects |
At each study center, the Investigator was responsible for ensuring that the investigation was conducted according to the signed Investigator agreement, the protocol, the study procedures manual, and Good Clinical Practice (GCP) guidelines; for protecting the rights, safety, and welfare of patients under the Investigator’s care; and for the control of drugs under investigation. The Investigator at each study center was responsible for the management of the study, which consisted of maintaining the study file and patient records, corresponding with the Institutional Review Board(IRB)/Independent Ethics Committee(IEC), and completing the electronic case report forms (eCRFs).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Sep 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 34
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 44
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 915
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 190
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 396
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 154
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 261
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 71
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 109
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 94
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Worldwide total number of subjects |
2354
|
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EEA total number of subjects |
123
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
1181
|
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From 65 to 84 years |
1154
|
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85 years and over |
19
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Recruitment occurred from September 2011 to October 2014 for a total of 380 study centers screened patients for the study: Italy, Spain, United States, Ukraine, Argentina, Russia, Philippines, Romania, Serbia, Canada, Malaysia, Thailand, Mexico, Peru and Taiwan | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
The study consisted of 2 weeks of single-blind placebo lead-in with fixed-dose combination (FDC) long-acting β2-agonist(s) (LABA)/inhaled corticosteroid(s) (ICS) treatment followed by 52 weeks of double-blind treatment in addition to maintenance FDC LABA/ICS. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
|
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Number of subjects started |
2354 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
2352 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Adverse event, non-fatal: 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Protocol deviation: 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
During the double-blind treatment period, all parties involved in the study (e.g., patients, Investigators, site personnel, Regional Site Managers [RSMs], clinical research assistants, and the Sponsor) were blinded.
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Dose-matched placebo, oral administration, once per day. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Oral administration, once per day
|
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Arm title
|
Roflumilast | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Roflumilast 500 µg, oral administration, once per day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Roflumilast
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Daxas, Daliresp
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
One 500 microgram (μg) tablet, oral administration, once per day.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The safety population (numbering 2352 patients) of the trial does not include 2 patients from the enrolled population (numbering 2354 patients), due to a protocol deviation for one patient and an adverse event for a second patient. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Dose-matched placebo, oral administration, once per day. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Roflumilast
|
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Reporting group description |
Roflumilast 500 µg, oral administration, once per day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Dose-matched placebo, oral administration, once per day. | ||
Reporting group title |
Roflumilast
|
||
Reporting group description |
Roflumilast 500 µg, oral administration, once per day |
|
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End point title |
Rate of moderate or severe COPD exacerbations per patient per year. | ||||||||||||
End point description |
Rate of moderate or severe COPD exacerbations, defined as requiring oral or parenteral glucocorticosteroids (moderate) or requiring hospitalization and/or leading to death (severe), during the double-blind treatment period.
|
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline to Week 52
|
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|
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Notes [1] - Intent-to-Treat Study Population [2] - Intent-to-Treat Study Population |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate ratio (Roflumilast/Placebo) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A rate ratio < 1 represents a favorable outcome for the test treatment.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Roflumilast
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1634 [3] | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.92
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.81 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.063
|
||||||||||||
Notes [3] - p-values are based on a negative binomial regression with factors Treatment and LAMA use. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup Analysis - By Sex - Male | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Roflumilast
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0195 | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.71 | ||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.08
|
||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup Analysis - By Sex - Female | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Roflumilast
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3164 | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.11
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.91 | ||||||||||||
upper limit |
1.35 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.101
|
||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup Analysis - By LABA/ICS Thearapy - Advair | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Subgroup analysis between patients taking Advair verses patients taking Symbicort as LABA/ICS therapy.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Roflumilast
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0385 | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.85
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.74 | ||||||||||||
upper limit |
0.99 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.076
|
||||||||||||
Statistical analysis title |
Subgroup Analysis -By LABA/ICS Thearapy -Symbicort | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Subgroup analysis between patients taking Advair verses patients taking Symbicort as LABA/ICS therapy.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Roflumilast
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.6475 | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.05
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.84 | ||||||||||||
upper limit |
1.32 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.114
|
|
|||||||||||||
End point title |
Rate of COPD exacerbations that led to hospitalization or death (ie, severe COPD exacerbations) | ||||||||||||
End point description |
Rate of moderate or severe COPD exacerbations, defined as requiring hospitalization and/or leading to death (severe), during the double-blind treatment period.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 0 (Visit 2) to Week 52
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [4] - Intent-to Treat Population [5] - Intent-to-Treat Population |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate ratio (Roflumilast/Placebo) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Rate ratio < 1 represents a favorable outcome for the test treatment.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Roflumilast v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.6354 [6] | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.95
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.75 | ||||||||||||
upper limit |
1.19 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.118
|
||||||||||||
Notes [6] - p-values are based on a negative binomial regression with factors Treatment and LAMA use. |
|
|||||||||||||
End point title |
Rate of moderate or severe COPD exacerbations or COPD exacerbations treated with antibiotics | ||||||||||||
End point description |
Rate of moderate or severe COPD exacerbations treated with antibiotics during the double-blind treatment period.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 0 (Visit 2) to Week 52
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [7] - Intent-to-Treat Population [8] - Intent-to-Treat Population |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Rate ratio (Roflumilast/Placebo) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A rate ratio < 1 represents a favorable outcome for the test treatment.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Roflumilast v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2352
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0884 [9] | ||||||||||||
Method |
negative binomial regression | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.02 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.06
|
||||||||||||
Notes [9] - p-values are based on a negative binomial regression with factors Treatment and LAMA use. |
|
|||||||||||||
End point title |
Mean change from randomization (Visit 2) over 52 weeks of treatment in predose forced expiratory volume in 1 second (FEV1) | ||||||||||||
End point description |
Mean change from randomization (Visit 2) over 52 weeks of treatment in predose forced expiratory volume in 1 second (FEV1)
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 0 (Visit 2) to Week 52
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [10] - Intent-to-Treat Population who the completed 52-week treatment period [11] - Intent-to-Treat Population who the completed 52-week treatment period |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
LS Mean difference (Roflumilast - Placebo) | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Roflumilast
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
2159
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [12] | ||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures (MMRM) | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.0532
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.04 | ||||||||||||
upper limit |
0.0664 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.0067
|
||||||||||||
Notes [12] - The MMRM analysis is based on all postbaseline observed data using a mixed model with terms for treatment, baseline, visit, LAMA use, treatment-by-visit and baseline-by-visit interactions. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse event data was collected from the start of the 52-week double-blind treatment period, to 30 days after the end of treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Dose-matched placebo, oral administration, once per day. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Roflumilast
|
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Reporting group description |
Roflumilast 500 µg, oral administration, once per day | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Aug 2011 |
• Per FDA request, an MMRM would be used for the secondary efficacy parameter.
The dependent variable would be the change from randomization (Visit 2) to each
scheduled post-randomization visit (encompassing all available measurements in a
patient) during the treatment period
• Stratification up to 60% of patients on LAMA added onto ICS/LABA
• As per FDA request, changed the inclusion criterion for FEV1 predicted from < 60%
to ≤ 50%
• Defined counting and merging exacerbations occurring within 10 days of each other
as a single exacerbation
• Added urine pregnancy testing to Visit 4, 5, 6, 7, and 8 for women of childbearing
potential
• Per FDA request, added follow-up visit assessments for patients discontinuing,
including FEV1, exacerbation, safety, and concomitant medication data collection
• Decreased the washout period for theophylline from 3 months to 1 month prior to
enrollment |
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02 Feb 2012 |
• MACE and the specified subcategories of MACE would be presented by treatment
group
• MACE would be evaluated according to pre-defined criteria by a MACE
Adjudication Committee
• Provided a clarification of the assessments to be performed in patients who
discontinued double-blind investigational product
• Provided clarifications to the inclusion and exclusion criteria and the schedule of
evaluations
• Provided additional information on the C-SSRS and administration of the eC-SSRS
• Provided additional information on the sensitivity analyses to be performed for the
primary and secondary efficacy parameters |
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15 May 2013 |
• With respect to FEV1 measurements, changed the term prebronchodilator to predose
• Clarified how to handle missed and skipped visits
• Added guidance on how to prepare a patient for the screening visit
• Updated the MACE section that reflected what was written in the Committee Charter
• Updated drug dispensing table
• Clarified the reading of ECGs |
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02 Apr 2014 |
• COPD exacerbations that met criteria for an SAE were recorded in the COPD
exacerbation section of the EDC as soon as possible after their occurrence and were
subject to on-going safety monitoring and evaluation
• Examples of acceptable qualifying documentation for COPD exacerbations were
added to the inclusion criteria, while a patient interview was removed as an
acceptable method of documentation
• An offset variable in the negative binomial model for COPD exacerbations was added
to exclude the days during which new exacerbations could not occur; ie, the days
when the patient was experiencing existing moderate or severe exacerbations and
10 days after each moderate or severe exacerbation
• Additional telephone contacts were added so patients were assessed for COPD
exacerbations every 4 weeks between visits
• PK sampling instructions were clarified and updated in text and in Appendix IV
• Appendices VII (Daliresp package insert), VIII (Advair package insert), and IX
(Symbicort package insert) of the protocol were updated |
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06 Aug 2015 |
Added 2 secondary efficacy endpoints (rate of COPD exacerbations that led to
hospitalization or death [ie, severe COPD exacerbations] and rate of moderate or
severe COPD exacerbations or COPD exacerbations treated with antibiotics), which
were previously identified as additional efficacy parameters
• Replaced the Poisson regression with Pearson Chi-square correction for scale with the
Poisson regression with robust variance estimate using the sandwich method, for
consistency with statistical methods for other exacerbation endpoints
• Required the assessment of Hy’s Law criteria as a laboratory assessment and
described how the data would be summarized |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |