| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), a progressive pulmonary disease that make it hard to breath. |
| Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), una malattia polmonare progressiva che rende difficoltosa la respirazione. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the additional benefit of roflumilast added on to fixed dose combination LABA/ICS (Advair 250/50μg 1 puff b.i.d or, Symbicort 160/4.5μg 2 puffs b.i.d) in the reduction of exacerbations in subjects with severe to very severe COPD. |
| Dimostrare il beneficio supplementare di roflumilast aggiunto a una combinazione a dose fissa (FDC) LABA/ICS (Advair 250/50 μg 1 inalazione due volte al giorno o Symbicort 160/4.5 μg 2 inalazioni due volte al giorno) per la riduzione delle esacerbazioni in soggetti con BPCO da grave a molto grave |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The key secondary objectives will evaluate the effects of roflumilast on lung function (spirometry), COPD symptoms (as collected in diaries), and the safety and tolerability of roflumilast in COPD subjects concomitantly treated with FDC LABA/ICS. |
| L'Obiettivo secondario chiave valuterà l'effetto di roflumilast sulla funzionalità polmonare (spirometria), i sintomi della BPCO (come raccolti nei diari) e la sicurezza e tollerabilità di roflumilast in soggetti con BPCO trattati con una combinazione a dose fissa di beta-agonista a lunga durata di azione e corticosteroidi per via inalatoria (LABA/ICS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Inclusion Criteria at Screening (Visit 1): 1. Male or female subjects at least 40 years of age 2. History of COPD (according to GOLD 2010) for at least 12 months prior to Screening (Visit 1) associated with chronic productive cough for 3 months in each of 2 consecutive years (with other causes of productive cough excluded). Only subjects with chronic bronchitis will be included. 3. Forced expiratory volume after 1 second (FEV1)/forced vital capacity (FVC) ratio (postbronchodilator) < 70% at Screening (Visit 1) 4. FEV1 (postbronchodilator) ≤ 50% of predicted at Screening (Visit 1) 5. At least two documented moderate or severe COPD exacerbations within 12 months prior to Screening (Visit 1)6. Subjects must be on FDC LABA/ICS (Advair 250/50μg 1 puff BID or, Symbicort 160/4.5 μg 2 puffs BID) concomitant treatment ≥ 3 months prior to Screening (Visit 1) 7. Those subjects who were previously treated with LAMA must have been on a stable dose for ≥ 3 months before Screening (Visit 1) and must continue on the same dose throughout the study 8. Former smoker (defined as smoking cessation at least 1 year ago) or current smoker both with a smoking history of at least 20 pack-years 9. Subjects must be able to perform repeatable pulmonary function testing for FEV1 according to ATS/ERS 2005 criteria 10. Women of childbearing potential with a negative urine pregnancy test at Screening with ongoing use of birth control from study start (Screening) to last subject visit (Visit 8) 11. Subjects judged by the Investigator to be physically capable of participating in a year-long study based on medical history, physical examination, ECG, and routine laboratory data evaluations 12. Subjects who understand the study procedures and are willing to participate in the study as indicated by signing the informed consent Inclusion Criteria at Randomization (Visit 2): 13. No moderate or severe COPD exacerbations between Screening (Visit 1) and Randomization (Visit 2) 14. Tablet compliance ≥ 80% and ≤ 125% 15. Advair and Symbicort compliance of ≥ 80% and ≤ 125% 16. Subjects must have remained on the same COPD maintenance therapy between Screening (Visit 1) and Randomization (Visit 2) (ie, ICS/LABA or LAMA added onto FDC LABA/ICS) |
| Criteri di inclusione allo screening (Visita 1) Per essere idonei alla partecipazione allo studio, i soggetti devono soddisfare i criteri seguenti allo screening (Visita 1): 1. Soggetti di sesso maschile o femminile di almeno 40 anni. 2. Storia di BPCO (in base a GOLD 2010) da almeno 12 mesi prima dello screening (Visita 1) associata a tosse produttiva cronica per almeno 3 mesi in ciascuno dei 2 anni consecutivi (con l'esclusione di altre cause della tosse produttiva). Saranno inclusi solo soggetti con bronchite cronica. 3. Rapporto volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) (postbroncodilatore) < 70% allo screening (Visita 1). 4. FEV1 (postbroncodilatore) ≤ 50% del valore predetto allo screening (Visita 1). 5. Almeno 2 esacerbazioni BPCO documentate, moderate o gravi, nei dodici mesi precedenti lo screening (Visita 1). 6. I soggetti devono ricevere un trattamento concomitante con FDC LABA/ICS (Advair 250/50μg 1 inalazione due volte al giorno o Symbicort 160/4.5 μg 2 inalazioni due volte al giorno) da ≥ 3 mesi prima dello screening (Visita 1). 7. I soggetti precedentemente trattati con LAMA devono aver ricevuto un dosaggio stabile per ≥ 3 mesi prima dello screening (Visita 1) e devono continuare con lo stesso dosaggio nel corso dello studio. 8. Ex-fumatori (se hanno smesso di fumare da almeno un anno) o fumatori con un rapporto con il fumo di almeno 20 pack-years 9. I soggetti devono essere in grado di effettuare un test di funzionalità polmonare per FEV1 in base ai criteri ATS/ERS 2005. 10. Donne potenzialmente fertili con un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening che fanno uso continuativo di un metodo contraccettivo dall'inizio dello studio (screening) fino all'ultima visita del soggetto (Visita 8). 11. Soggetti che lo Sperimentatore giudica fisicamente in grado di partecipare a uno studio di un anno sulla base di storia medica, esame fisico, ECG e valutazione dei dati delle analisi di laboratorio di routine. 12. Soggetti che comprendono le procedure dello studio e sono intenzionati a partecipare allo studio come indicato tramite la firma del consenso informato. Criteri di inclusione alla randomizzazione (Visita 2) Per essere giudicati idonei ad accedere al periodo di trattamento in doppio cieco, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi in concomitanza alla randomizzazione (Visita 2): 13. Nessuna esacerbazione BPCO moderata o grave tra lo screening (Visita 1) e la randomizzazione (Visita 2). 14. Conformità all'assunzione delle compresse ≥ 80% e ≤ 125%. 15. Conformità ad Advair e Symbicort ≥ 80% e ≤ 125%. 16. I soggetti devono aver conservato la stessa terapia di mantenimento BPCO tra lo screening (Visita 1) e la randomizzazione (Visita 2) (cioè ICS/LABA o LAMA in aggiunta a FDC LABA/ICS). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Severe or very severe COPD exacerbation and/or COPD exacerbations treated with antibiotics or systemic glucocorticosteroids within 4 weeks of Screening (Visit 1) (ie, subjects must be clinically stable) 2. Lower respiratory tract infection within 4 weeks of Screening (Visit 1) 3. Diagnosis of significant lung disease other than COPD (eg, history of primary bronchiecstasis, cystic fibrosis, bronchiolitis, lung resection, lung cancer, interstitial lung disease [eg, fibrosis, silicosis, sarcoidosis],or active tuberculosis, pulmonary thromboembolic disease), pulmonary resection or lung volume surgery during the past 12 months, cystic fibrosis, Kartagener syndrome), post organ transplantation, or who are expected to require thoracotomy or other lung surgery during the study 4. Known alpha-1-antitrypsin deficiency 5. Current diagnosis of asthma (either controlled or uncontrolled) 6. Liver impairment Child-Pugh B or C and/or active viral hepatitis 7. Chronic use of oxygen therapy ≥ 15 hours/day 8. Body mass index (BMI) ≥ 45 kg/m2 9. Subjects who have participated in an acute pulmonary rehabilitation program within the previous 3 months. (Note: Subjects on a stable pulmonary rehabilitation exercise regimen for at least 6 weeks are not excluded) 10. Subjects with a history of suicidal behavior ≤ 2 years or suicidal ideation ≤ 6 months prior to Screening (Visit 1) 11. Subjects with a screening Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) score of ≥ 4 (suicidal ideation or behavior) 12. Subjects with clinically significant cardiovascular conditions including: myocardial infarction within the previous 6 months; newly diagnosed arrhythmia within the previous 3 months; unstable angina; unstable arrhythmia that has required changes in pharmacological therapy or other intervention (eg, use of an automated implantable cardioverter-defibrillator); hospitalization within the previous 12 months for heart failure functional classes III (marked limitation of activity and only comfortable at rest) and IV (need of complete rest, confinement to bed or chair, discomfort at any physical activity, and presence of symptoms at rest) (New York Heart Association criteria [NYHA]) 13. Subjects with a QTc (calculated according to Bazett's formulae [QTc = QT/RR2], as indicated in the paper tracing generated by the equipment used to record the ECGs) above 470 milliseconds in the resting ECGs performed at Screening (Visit 1) 14. Subjects with clinically relevant abnormalities (as judged by the PI or Study Physician) in the results of the clinical laboratory tests, in ECG parameters other than QTc, or in the physical examination or vital signs at Screening (Visit 1) except for those related to COPD 15. Subjects who are HIV positive or have active viral hepatitis or other chronic systemic infection 16. Subjects with a history of drug or alcohol abuse within the previous 5 years 17. Subjects with any other serious or uncontrolled physical or mental condition/disease that, as judged by the Investigator, could place the subject at higher risk derived from his/her participation in the study, could confound the results of the study, or would be likely to prevent the subject from complying with the requirements of the study or completing the study. If there is a history of such disease but the condition has been stable for more than 1 year and is judged by the PI not to interfere with the subject's participation in the study, the subject may be included, with the documented approval of the Study Physician 18. Clinically relevant abnormal vital signs or laboratory values suggesting an undiagnosed disease requiring further clinical evaluation as determined by the PI or Study Physician. For exclusion criteria from 19 to 25, refer to the study protocol. |
| I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti non saranno idonei a partecipare allo studio: 1.Esacerbazione BPCO grave o molto grave e/o esacerbazioni BPCO trattate con antibiotici o glucocorticosteroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti lo screening (Visita 1) (i soggetti devono essere cioè clinicamente stabili). 2. Infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 4 settimane precedenti lo screening (Visita 1). 3. Diagnosi di malattia polmonare significativa diversa da BPCO (ad esempio storia di bronchiectasia primaria, fibrosi cistica, bronchiolite, resezione polmonare, cancro polmonare, patologia polmonare interstiziale [cioè fibrosi, silicosi, sarcoidosi] o tubercolosi attiva, malattia tromboembolica polmonare), resezione polmonare o chirurgia di riduzione del volume polmonare nei precedenti 12 mesi, fibrosi cistica, sindrome di Kartagener), post-trapianto di organi o probabile necessità di toracotomia o chirurgia polmonare di altro tipo durante lo studio. 4. Deficienza di alfa 1 antitripsina nota. 5. Diagnosi corrente di asma (controllata o incontrollata). 6. Compromissione del fegato di livello Child-Pugh B o C e/o epatite virale attiva. 7. Uso cronico di ossigenoterapia ≥ 15 ore/giorno. 8. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 45 kg/m2. 9. Soggetti che hanno partecipato a un programma di riabilitazione polmonare acuta nei 3 mesi precedenti. (Osservazioni: i soggetti in regime di esercizio di riabilitazione polmonare stabile da almeno 6 mesi non vengono esclusi). 10. Soggetti con una storia di comportamento suicida da ≤ 2 anni o intenzione suicida ≤ 6 mesi prima dello screening (Visita 1). 11. Soggetti con un punteggio Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) allo screening ≥ 4 (intenzione o comportamento suicida). 12. Soggetti con condizioni cardiovascolari clinicamente significative, tra cui: infarto miocardico nei 6 mesi precedenti; aritmia di diagnosi recente nei 3 mesi precedenti; angina instabile; aritmia instabile che ha richiesto variazioni della terapia farmacologica o interventi di altro tipo (come l'uso di un defibrillatore cardioverter impiantabile automatizzato); ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti per insufficienza cardiaca di classe funzionale III (notevole limitazione dell'attività e condizione confortevole solo a riposo) e IV (necessità di riposo completo, confinamento in letto o poltrona, disagio nell'affrontare qualsiasi attività fisica e presenza di sintomi a riposo) (criteri New York Heart Association [NYHA]). 13. Soggetti con QTc (calcolato in base alla formula di Bazett [QTc = QT/RR2] come indicato nel tracciato cartaceo generato da un dispositivo usato per registrare gli ECG) superiore a 470 millisecondi negli ECG a riposo eseguiti allo screening (Visita 1). 14. Soggetti con anomalie clinicamente rilevanti (secondo il giudizio dello Sperimentatore Principale o del medico dello studio) nei risultati dei test clinici di laboratorio, nei parametri ECG diversi da QTc o negli esami fisici e nelle misure dei segni vitali allo screening (Visita 1), fatta eccezione per quelle legate a BPCO. 15. Soggetti positivi all'HIV o con epatite virale attiva o altra infezione sistemica cronica. 16. Soggetti con storia di abuso di farmaci o alcol nei 5 anni precedenti. Per i criteri di esclusione dal 17 al 25 fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint of the study is the rate of moderate or severe COPD exacerbations per subject per year. Mild exacerbations are defined by increased use of rescue medication 3 or more puffs/day on at least 2 consecutive days during the double-blind treatment period. Moderate exacerbations are defined as a worsening of COPD symptoms necessitating oral or parenteral glucocorticosteroids. Severe exacerbations are defined as worsening of COPD resulting in hospitalization and/or leading to death |
| L'endpoint di efficacia primario dello studio è il tasso di esacerbazioni BPCO moderate o gravi per ogni soggetto all'anno. Con esacerbazioni lievi si intende l'aumento nell'uso del farmaco di emergenza, con 3 o più inalazioni al giorno per almeno 2 giorni consecutivi durante il periodo di trattamento in doppio cieco. Con esacerbazioni moderate si intende un peggioramento dei sintomi della BPCO che richieda l'assunzione di glucocorticosteroidi per via orale o parenterale. Con esacerbazioni gravi si intende un peggioramento della BPCO che determini il ricovero ospedaliero e/o provochi il decesso. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 4, 12, 20, 28, 40 and 52 |
| Settimane 4, 12, 20, 28, 40 e 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoint is the change from randomization (Visit 2) over 52 weeks of treatment in prebronchodilator FEV1. Additional Efficacy Endpoints • COPD exacerbation parameters - Rate of exacerbations in the following categories: mild, moderate, severe, treated with systemic steroids and/or antibiotics, treated with antibiotic therapy only, moderate or severe and/or treated with antibiotics, exacerbations that lead to COPD-related emergency room visit or hospitalization or death, exacerbations derived from the Exacerbations Chronic Pulmonary Disease Tool - Patient Reported Outcome (EXACT-PRO) questionnaire, and exacerbations as reported on the eCRF - Proportion of subject with at least one exacerbation for all categories including moderate or severe exacerbation - Time to first, second, and third moderate or severe exacerbations - Number needed to treat (NNT) to avoid one moderate or severe COPD exacerbation per subject per year - Number of COPD exacerbation days (all categories) - Duration of COPD exacerbations (all categories) - The algorithm for deriving COPD exacerbations from EXACT-PRO questionnaire will be described in the Statistical Analysis Plan (SAP) • Spirometry parameters, mean change from baseline over postrandomization visits during treatment period in - FVC: Forced vital capacity (expiratory) - FEV1/FVC: Ratio of forced expiratory volume after 1 second to forced vital capacity - FEV6: Forced expiratory volume in the first 6 seconds • Diary parameters, mean change from baseline over post-randomization visits during treatment period in - Rescue medication use (puffs/day) - EXACT total score, and scores from the Breathlessness, Cough & Sputum, and Chest domains (daily score derived from EXACT-PRO questionnaire) |
| L'endpoint di efficacia secondario è il cambiamento rispetto alla randomizzazione (Visita 2) nel corso delle 52 settimane di trattamento del FEV1 prebroncodilatore. Ulteriori endpoint di efficacia Parametri esacerbazioni BPCO: -Tasso di esacerbazioni nelle seguenti categorie: lievi, moderate, gravi, trattate con steroidi sistemici e/o antibiotici, trattate solo con terapia antibiotica, moderate o gravi e/o trattate con antibiotici, esacerbazioni che portano a dover ricorrere al pronto soccorso per un'emergenza correlata alla BPCO, o che portano al ricovero ospedaliero o al decesso, esacerbazioni di cui al questionario Exacerbations Chronic Pulmonary Disease Tool - Patient Reported Outcome (EXACT-PRO) ed esacerbazioni come riportate in eCRF. - Proporzione dei soggetti con almeno una esacerbazione per tutte le categorie, compresa esacerbazione moderata o grave. - Tempo trascorso fino alla prima, alla seconda e alla terza esacerbazione moderata o grave. - Numero di soggetti da trattare per evitare una esacerbazione moderata o grave della BPCO per ogni soggetto in un anno. - Numero di giorni con esacerbazioni della BPCO (tutte le categorie). - Durata delle esacerbazioni della BPCO (tutte le categorie). - L'algoritmo per ricavare le esacerbazioni della BPCO dal questionario EXACT-PRO sarà descritto nel piano statistico di analisi (SAP). Parametri di spirometria, variazione media dal baseline e nel corso delle visite di post-randomizzazione durante il periodo di trattamento nei valori di - FVC capacità vitale forzata (livello espiratorio) - FEV1/FVC: rapporto fra il volume espiratorio forzato in 1 secondo e la capacità vitale forzata - FEV6: volume espiratorio forzato nei primi 6 secondi Parametri del diario, variazione media dal baseline e nel corso delle visite di post-randomizzazione durante il periodo di trattamento nei valori di - Uso del farmaco di emergenza (inalazioni/giorno) - Punteggio totale EXACT e punteggi relativi alle categorie affanno, tosse & espettorato e torace (punteggio giornaliero ricavato dal questionario EXACT-PRO) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 4, 12, 20, 28, 40 and 52 |
| Settimane 4, 12, 20, 28, 40 e 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 29 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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