E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Type 2 Diabetes Mellitus |
Diabetes Mellitus tipo 2 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Type 2 Diabetes Mellitus |
Diabetes Mellitus tipo 2 |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- Demonstrate the superiority of combination of vildagliptin 50mg bid and metformin over metformin monotherapy in treatment-naive patients with T2DM by testing the hypothesis that the risk of initial treatment failure (defined as HbA1c ? 7.0%) is lower with the combination of vildagliptin and metformin compared to that with metformin monotherapy - Demonstrate the long-term efficacy of combination of Vildagliptin 50mg bid and metformin over metformin monotherapy in treatment-naive patients with T2DM by testing the hypothesis that the rate of loss in glycemic control over time (estimated annualized slope of HbA1c over time using a random coefficient model) is lower with the combination vildagliptin plus metformin compared to that with metformin monotherapy |
Demostrar la superioridad de la combinación de vildagliptina 50mg bid con metformina sobre la monoterapia con metformina en pacientes con DM2 sin tratamiento previo probando la hipótesis de que el riesgo de fracaso de tratamiento inicial (definido como HbA1c ? 7.0%) es menor con la combinación de vildagliptina y metformina comparada con la monoterapia con metformina, o: Demostrar la eficacia a largo plazo de la combinación de vildagliptina 50mg bid con metformina sobre la monoterapia con metformina en pacientes con DM2 sin tratamiento previo probando la hipótesis de que la tasa de pérdida de control glucémico con el tiempo (pendiente anual estimada de HbA1c con el tiempo usando un modelo de coeficientes aleatorios) es menor con la combinación de vildagliptina más metformina comparada con la monoterapia con metformina. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the effect of initiation of combination regimen with Vildagliptin plus metformin compared with metformin monotherapy in treatment naive patients within up to 5 years of treatment, with regards to: - Progression of HbA1c from 26 weeks after the start of Period 2 to the end of Period 2 assessed by rate of losss in glycemic control over time - Progression of FPG assessed by rate of loss in glycemic control over time assessed by estimated annualized slope of FPG over time for periods defined - Change in HbA1C as defined - Safety and tolerability
In a subgroup of patients, to evaluate the effect of initiation of combination regimen compared with metformin monotherapy, with regards to: - beta cell function assessed by insulin secretion rate (ISR)/glucose area under the curve during a standard meal-test at timepoints indicated - insulin resistance assessed by oral glucose insulin sensitivity (OGIS) during a standard meal-test at timepoints indicated |
Evaluar el efecto del inicio del régimen combinado con vildagliptina más metformina comparado con la monoterapia con metformina en pacientes con DM2 sin tratamiento previodentro de un máximo de hasta 5 años de tratamiento, con respecto a: ? Progresión de la HbA1c desde la semana 26 después del inicio del Periodo 2 al final del Periodo 2 evaluado por la tasa de pérdida del control glucémico con el tiempo. ? Progresión de la GPA evaluado por la tasa de pérdida del control glucémico con el tiempo evaluado por la pendiente anual estimada de GPA con el tiempo para los periodos definidos enel protocolo ? Cambio en la HbA1c como se define en el protocolo. ? Seguridad y tolerabilidad. En un subgrupo de pacientes, evaluar el efecto del inicio del régimen combinado con vildagliptina más metformina comparado con la monoterapia con metformina, con respecto a: ? Función de las células ? evaluada por la tasa de secreción de insulina. ? Resistencia a la insulina . |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biomarker sub-study- Patients can voluntarily participate in a biomarker sub-study. Samples will be collected from them to be submitted to the innovative Medicines Initiative's (IMI) SAFE-T consortium, sponsored by the European union. IMS's overall goal is to reinvigorate biopharmaceutical reserach in Europe, initiating and supporting collaboration of the pharmaceutical industry and key stakeholder groups, i.e. academia, biopharmaceutical companies, healthcare providers etc. Blood samples for assessment of exploratory safety biomarkers taken during this study will be sumbitted to and safely stored in a centralised bio-bank together with the patients' anonymised medical and personal history under strict confidentiality. Blood and urine samples wil be used by SAFE-T to assess a range of different candidate biomarkers usch as porteins, endogenous metabolites, mRNA, microRNA or DNA. DNA may be used to investigate association of specific gene variants with drug induced organ damage. All investigations will exclusively focus on discovery and qualification of safety biomarkers.
Meal test- A standard meal test will be performed at visits indicated in a subgroup of 380 patients in order to assess the progression of beta-cell function and insulin sensitivity.
Retinal micro-aneurysm count- A retinal micro-aneurysm count will be performed in a subgroup of patients by a central assessor. Retinal images will be recroded at sites who are adequately equipped. The procedure is described by the central assessor and will be provided to the participating sites. |
Sub-estudio de biomarcadores Los pacientes pueden participar voluntariamente en un sub-estudio de biomarcadores. Se tomarán muestras que se entregarán a Innovative Medicines Initiative?s (IMI) SAFE-T consortium (Safer and Faster Evidence-based Translation), patrocinado por la Unión Europea. El propósito general de IMI's es revitalizar la investigación biofarmacéutica en Europa, iniciando y apoyando la colaboración de la industria farmacéutica y de los grupos de accionistas principales, es decir, el entorno académico, las empresas biofarmacéuticas, los proveedores de atención de la salud, etc. Las muestras de sangre para las evaluaciones exploratorias de seguridad de biomarcadores que se tomen durante este estudio serán entregadas a y almacenadas de forma segura en un bio-banco central junto con los antecedentes médicos de los pacientes en forma anónima y bajo estricta confidencialidad. Las muestras de sangre y orina serán usadas por SAFE-T para evaluar un rango de diferentes candidatos de biomarcadores como proteínas, metabolitos endógenos, mRNA, microRNA o DNA. El DNA se puede usar para investigar la asociación de variantes genéticas específicas con daños orgánicos inducidos por fármacos. Todas las investigaciones se enfocarán exclusivamente en descubrir y calificar los biomarcadores de seguridad.
Test alimentario Se hará una prueba estándar con alimentos en centros seleccionados con experiencia en las visitas indicadas en el protocolo en un subgrupo de 380 pacientes para evaluar la progresión de la función de las células ? y la sensibilidad a la insulina.
Recuento de microaneurismas retinianos Se hará una recuento de microaneurismas retinianos en un subgrupo de pacientes por un asesor central. Las imágenes de retina se tomarán en los centros que cuenten con el equipo adecuado. El procedimiento lo describe el asesor central y se entregará a los centros participantes. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- T2DM diagnosed ?24 months ago - HbA1c ? 6.5% and ?7.5% at visit 1 - Treatment-naive - Body mass index (BMI) ? 22 AND?40 kg/M2 at Visit 1
Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
1. Consentimiento informado escrito firmado antes de hacer cualquier evaluación. 2. Diagnóstico confirmado de DM2 mediante criterios estándar. 3. DM2 diagnosticada en los 24 meses anteriores. 4. HbA1c ?6.5% y ?7.5% en la Visita 1. 5. Pacientes sin tratamiento previo, definidos en este protocolo como: ? Pacientes que nunca han recibido ningún medicamento antidiabético. ? Pacientes que, después del diagnóstico de DM2 en los 24 meses anteriores, han recibido medicación antidiabética acumuladamente por no más de 3 meses y que no han recibido ningún tratamiento antidiabético en los 3 meses previos a la Visita 1 (sólo se permite metformina ?2000mg al día durante 1 mes antes de la Visita 1). ? Pacientes que hayan iniciado metformina durante 1 mes antes de la Visita 1 y que tomen una dosis máxima diaria de 2000mg de metformina en la Visita 1. 6. Edad ?18 y ?70 años en la Visita 1. 7. Índice de masa corporal (BMI) ?22 y ?40 kg/m2 en la Visita 1. 8. Las mujeres con posibilidad de embarazo, definidas como todas las mujeres que fisiológicamente sean capaces de quedarse embarazadas , pueden participar sólo si usan métodos de contracepción eficaces durante la dosificación del tratamiento del estudio. 9. Aceptar tomar el medicamento del estudio como se indica en los procedimientos del estudio. 10. Intervenciones en el estilo de vida: ? Aceptar continuar con la dieta y régimen de ejercicio actual durante toda la duración del estudio, a menos que el investigador indique algo diferente. ? Únicamente pacientes que cumplan con una dieta apropiada y entrenamiento físico como modificación de su estilo de vida previo a su inclusión podrán ser incluidos en el estudio clínico. 11. Capacidad para cumplir con todos los requisitos del estudio y voluntad para participar en un estudio de 5 años |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnant or nursing (lactating) women - Previous or currrent participation in any vildagliptin clinical study - History of hypersensitivity to DPP-4 inhibitors - Concurrent medical condition that may interfere with the interpretation of efficacy and safety data during the study - Donation of blood or significant blood loss equaling to at least one unit of blood within the past 2 weeks of start of study or a blood transfusion within the past 12 weeeks or planned regular transfusions during the sutdy period
Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
Mujeres embarazadas o en lactancia, donde el embarazo se define como el estado de la mujer después de la concepción y hasta el término de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio positiva de gonadotropina coriónica humana (hCG). 2. Uso de cualquiera de las siguientes medicaciones evaluado en la Visita 1: a. Cualquier tratamiento antidiabético en los 3 meses anteriores a la Visita 1 (excepto metformina que se permite durante 1 mes antes de la Visita 1, consulte la Sección 3.1 y la Sección 4.1) y cualquier tratamiento antidiabético por más de 3 meses consecutivos o que acumulen un total de más de 3 meses en los últimos 2 años b. Uso de productos para control de peso incluyendo medicamentos para bajar de peso en los 3 meses anteriores. c. Tratamiento corticosteroide crónico oral (>7 días consecutivos), parenteral o intra-articular en las 8 semanas antes de la Visita 1. d. Tratamiento con hormona de crecimiento en los 6 meses anteriores. e. Tratamiento con cualquier fármaco o uso de hierbas medicinales de toxicidad conocida y frecuente para un órgano principal o que puedan interferir con la interpretación de los datos de eficacia y seguridad durante el estudio. 3. Antecedentes o evidencia de cualquiera de los siguientes: a. Condiciones metabólicas agudas como cetoacidosis, acidosis láctica o estado hiperosmolar (incluyendo coma) en los 6 meses anteriores. b. Diagnóstico actual de insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III o IV). c. Infarto de miocardio (MI) en los 6 meses anteriores. d. Cirugía de By-pass arterial coronario o intervención coronaria percutánea en los 6 meses anteriores. e. Ictus cerebral o ataque isquémico transitorio (TIA) en los 6 meses anteriores. f. Angina inestable en los 3 meses anteriores. g. Arritmia ventricular sostenida y clínicamente relevante. h. Abuso de sustancias activas, abuso de alcohol (definido como el consumo de más de 24 unidades de alcohol a la semana) y antecedentes de enfermedad relacionada con el alcohol en los 2 años anteriores. i. Diabetes tipo 1, diabetes monogénica, diabetes producto de una lesión pancreática o formas secundarias de diabetes (por ej., síndrome de Cushing o diabetes asociada a acromegalia). j. Malignidad de un sistema de órganos (diferente de carcinoma localizado de células basales de la piel) tratada o no tratada, en los 5 años anteriores, sin importar si hay evidencia de recurrencia local o metástasis. k. Trastorno hepático definido como: ? enfermedad hepática aguda o crónica, evidencia de hepatitis, cirrosis o hipertensión portal. ? antecedentes de anomalías en estudios de imagen que sugieran enfermedad hepática (excepto esteatosis hepática), como hipertensión portal, patrones capsulares, cirrosis. 4. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio importantes evaluadas en la Visita 1: a. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera del rango normal clínicamente relevante. b. Disfunción renal definida como aclaramiento de creatinina calculado <60ml/min/1.73m2 mediante la fórmula de dieta modificada en enfermedad renal (MDRD). c. Alanino aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 2 x límite superior de normalidad (ULN) en la Visita 1, confirmadas por medición repetida durante 3 días hábiles. d. Bilirrubina total > 2 x ULN y/o bilirrubina directa > 1 x ULN confirmadas por medición repetida durante 3 días hábiles. e. Antígeno de superficie hepatitis B (HbsAg) positivo. f. Prueba de anticuerpos contra Hepatitis C (antivirus de hepatitis C (HCV)) positiva. g. Triglicéridos (TGs) elevados en ayuno >500mg/dL. h. Anomalías de laboratorio clínicamente significativas que, en opinión del investigador, hagan que el paciente se considere no elegible para participar en el estudio.
5. Cualquiera de las siguientes anomalías en el electrocardiograma (ECG) en la Visita 1: a. Bloqueo atrio-ventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos. b. Síndrome de QT largo o QT corregido >500ms. 6. Participación previa o actual en un estudio clínico de vildagliptina. 7. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a fármacos de clase química similar. 8. Condición médica concurrente que pueda interferir con la interpretación de los datos de eficacia y seguridad durante el estudio. 9. Donación de ?500mL o más de sangre, pérdida importante de sangre equivalente a por lo menos una unidad de sangre en las 2 semanas anteriores o transfusión de sangre en las 8 semanas anteriores. 10. Pacientes potencialmente no confiables y/o que el investigador considere no elegibles para el estudio. 11. Uso de un fármaco en investigación en los 30 días anteriores o hace 5 semividas del fármaco, lo que sea más prolongado. 12. Incapacidad para cumplir con los procedimientos o medicaciones del estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
HbA1c measurement |
Medida de la HbA1c |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- FPG reduction - beta cell function - evaluate the safety and tolerability of vildagliptin in drug-naive T2DM patients |
- Reducción de la GPA - Función de la célula beta - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la vildagliptina en pacientes con DMT2 naive. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 106 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Brazil |
Bulgaria |
China |
Colombia |
Czech Republic |
Dominican Republic |
Ecuador |
Estonia |
Finland |
Germany |
Guatemala |
Hong Kong |
Hungary |
India |
Italy |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lithuania |
Malaysia |
Norway |
Spain |
Venezuela, Bolivarian Republic of |
Israel |
Mexico |
Panama |
Peru |
Philippines |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LPLV |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |