| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 Diabetes Mellitus |
| Diabete mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type 2 Diabetes Mellitus |
| Diabete mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - Demonstrate the superiority of combination of vildagliptin 50mg bid and metformin over metformin monotherapy in treatment-naive patients with T2DM by testing the hypothesis that the risk of initial treatment failure (defined as HbA1c ≥ 7.0%) is lower with the combination of vildagliptin and metformin compared to that with metformin monotherapy; - Demonstrate the long-term efficacy of combination of Vildagliptin 50mg bid and metformin over metformin monotherapy in treatmentnaive patients with T2DM by testing the hypothesis that the rate of loss in glycemic control over time (estimated annualized slope of HbA1c over time using a random coefficient model) is lower with the combination vildagliptin plus metformin compared to that with metformin monotherapy |
| Dimostrare la superiorità della combinazione di vildagliptin 50 mg bid e metformina rispetto alla monoterapia con metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 naïve al trattamento, testando l’ipotesi che il rischio di iniziale fallimento del trattamento sia inferiore con la combinazione di vildagliptin e metformina rispetto a quello osservato con la monoterapia con metformina; Dimostrare l’efficacia a lungo termine della combinazione di vildagliptin 50 mg bid e metformina rispetto alla monoterapia con metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 naïve al trattamento, testando l’ipotesi che il tasso di perdita del controllo glicemico nel tempo sia inferiore con la combinazione di vildagliptin e metformina rispetto a quello osservato con la monoterapia con metformina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Evaluate the effect of initiation of combination regimen with Vildagliptin plus metformin compared with metformin monotherapy in treatment naive patients within up to 5years of treatment,with regards to:-Progression of HbA1c from 26 weeks after the start of Period2 to the end of Period2 assessed by rate of losss in glycemic control over time -Progression of FPG assessed by rate of loss in glycemic control over time assessed by estimated annualized slope of FPG over time for periods defined - Change in HbA1C as defined - Safety and tolerability In a subgroup of patients,to evaluate the effect of initiation of combination regimen compared with metformin monotherapy,with regards to:-beta cell function assessed by ISR/glucose area under the curve during a standard meal-test at timepoints indicated -insulin resistance assessed byOGIS during a standard meal-test at timepoints indicated |
| Valutare l’effetto dell’inizio di un regime di trattamento in combinazione con vildagliptin e metformina rispetto alla monoterapia con metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 naïve al trattamento entro un periodo di trattamento di durata fino a 5 anni,considerando:-progressione dei valori di HbA1c da 26 settimane dopo l’inizio del P 2 alla fine del P 2;-progressione dei valori di FPG;-Variazione dei valori di HbA1c;-Sicurezza e tollerabilità.In un sottogruppo di pazienti,valutare l’effetto dell’inizio di un regime di trattamento in combinazione con vildagliptin e metformina rispetto alla monoterapia con metformina, considerando: -funzionalità delle cellule β valutata tramite il rapporto ISR/area sotto la curva del glucosio durante un test del pasto standard;-resistenza all’insulina valutata tramite OGIS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Written informed consent must be obtained before any assessment is performed;2.Confirmed diagnosis of T2DM by standard criteria;3.T2DM diagnosed ≤ 24 months ago;4.HbA1c ≥6.5% and ≤7.5% at Visit 1;5.Patients who are treatment-naïve, defined in this protocol as:-Patients not having ever received any anti-diabetic medication;-Patients who, after the diagnosis of T2DM ≤24 months ago, have received anti-diabetic medication cumulatively for not more than 3 months, and have not received any antidiabetic treatment within 3 months prior to Visit 1;-Patients who initiated metformin within 1 month prior to Visit 1 and take a total daily dose of maximum 2000mg metformin at Visit 1; 6. Age ≥18 and ≤70 years old at Visit 1;7.Body mass index (BMI) ≥22 and ≤40 kg/m2 at Visit 1;8.Women of child-bearing potential must use effective methods of contraception during dosing of study treatment;9.Agreement to take the study medication as required by the study procedures;10.Agreement to continue current diet and exercise regime throughout the duration of the study, unless otherwise instructed by the investigator;11.Ability to comply with all study requirements and willingness to participate in a 5-year study. |
| 1.Consenso informato scritto prima dell’effettuazione di qualsiasi valutazione;2.Diagnosi confermata di diabete mellito di tipo 2 secondo i criteri standard;3.Diabete mellito di tipo 2 diagnosticato ≤ 24 mesi prima dell’inizio dello studio;4. HbA1c ≥ 6.5% e ≤ 7.5% alla Visita 1;5.Pazienti naïve al trattamento, definiti in questo protocollo come:-Pazienti che non hanno mai ricevuto alcun trattamento anti-diabetico;-Pazienti che, dopo la diagnosi di diabete mellito di tipo 2 ≤ 24 mesi prima dell’inizio dello studio, hanno ricevuto un trattamento anti-diabetico complessivamente per non più di 3 mesi, e che non hanno ricevuto alcun trattamento anti-diabetico nei 3 mesi precedenti la Visita 1;-Pazienti che hanno iniziato il trattamento con metformina nel mese precedente la Visita 1 e che assumono una dose giornaliera totale di un massimo di 2000 mg di metformina alla Visita 1;6.Età ≥ 18 e ≤ 70 anni alla Visita 1;7.Indice di massa corporea ≥ 22 e ≤ 40 kg/m2 alla Visita 1;8.Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la somministrazione del trattamento in studio;9.Soggetti che acconsentono ad assumere il trattamento in studio come richiesto dalle procedure dello studio;10.Soggetti che acconsentono a continuare la dieta e il regime di esercizio fisico attuali per tutta la durata dello studio, se non ricevono istruzioni alternative da parte dello sperimentatore;11.Capacità di aderire a tutti i requisiti dello studio e volontà di partecipare ad uno studio della durata di 5 anni. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Pregnant or nursing (lactating) women;2.Use of any of the following medications as assessed at Visit 1:•Any anti-diabetic treatment within 3 months prior to visit 1 and any antidiabetic treatment for more than 3 consecutive months or adding up to a total of more than 3 months in the last 2 years;•Use of weight control products including weight-loss medications in the previous 3 months;•Chronic oral, parenteral or intra-articular corticosteroid treatment within 8 weeks prior to Visit 1;•Treatment with growth hormone within the previous 6 months;•Treatment with any drug or use of herbal medicine of known and frequent toxicity to a major organ, or that may interfere with the interpretation of the efficacy and safety data during the study;3.A history or evidence of any of the following:•Acute metabolic conditions such a ketoacidosis, lactic acidosis or hyperosmolar state (including coma) within the past 6 months;•Current diagnosis of congestive heart failure (NYHA III or IV);•Myocardial infarction within the past 6 months;•Coronary artery bypass surgery or percutaneous coronary intervention within the past 6 months;•Stroke or transient ischemic attack (TIA) within the past 6 months;•Unstable angina within the past 3 months;•Sustained and clinically relevant ventricular arrhythmia;•Active substance abuse, alcohol abuse (as defined by consumption of more than 24 alcohol units per week) and alcohol related history of disease within the past 2 years;•Type 1 diabetes, monogenic diabetes, diabetes resulting from pancreatic injury, or secondary forms of diabetes;•Malignancy of an organ system treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases;•Hepatic disorder defined as:•acute or chronic liver disease, evidence of hepatitis, cirrhosis or portal hypertension;•history of imaging abnormalities that suggest liver disease (except hepatic steatosis), such as portal hypertension, capsule scalloping, cirrhosis;4.Any of the following significant laboratory abnormalities as assessed at Visit 1:•Clinically significant thyroid stimulating hormone (TSH) outside of the normal range;•Renal dysfunction defined as calculated creatinine clearance <60ml/min/1.73m2 via modified diet in renal disease (MDRD) formula;•Alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) > 2 x upper limit of normal (ULN) at Visit 1, confirmed by repeat measure within 3 working days;•Total bilirubin > 2 x ULN and/or direct bilirubin > 1 x ULN confirmed by repeat measure within 3 working days;•Positive Hepatitis B surface antigen (HbsAg);•Positive Hepatitis C antibody test;•Elevated fasting triglycerides (TGs) >500mg/dL;•Clinically significant laboratory abnormalities which, in the opinion of the investigator,cause the patient to be considered inappropriate for inclusion in the study;5.Any of the following electrocardiogram (ECG) abnormalities at Visit 1:•Second or third degree atrio-ventricular block without a pacemaker;•Long QT syndrome or corrected QT >500ms;6.Previous or current participation in any vildagliptin clinical study;7.History of hypersensitivity to any of the study drugs or to drugs of similar chemical classes;8.Concurrent medical condition that may interfere with the interpretation of efficacy and safety data during the study. For more details see Sections 4.1 and 4.2 of the protocol. |
| 1.Donne in gravidanza o allattamento;2.Utilizzo di uno qualsiasi dei seguenti farmaci, valutato alla Visita 1:-Qualsiasi trattamento anti-diabetico nei 3 mesi precedenti la Visita 1 (fatta eccezione per la metformina) e qualsiasi trattamento antidiabetico per più di 3 mesi consecutivi o per una durata complessiva di più di 3 mesi nei 2 anni precedenti;-Utilizzo di prodotti per il controllo del peso, compresi farmaci per la perdita di peso nei 3 mesi precedenti;-Trattamento cronico con corticosteroidi orali, parenterali o intra-articolari nelle 8 settimane precedenti la Visita 1;-Trattamento con ormone della crescita nei 6 mesi precedenti;-Trattamento con qualsiasi farmaco o prodotto erboristico di nota e frequente tossicità per un organo maggiore, o che possa interferire con l’interpretazione dei dati di efficacia e di sicurezza durante lo studio;3.Anamnesi o evidenza di uno qualsiasi dei seguenti:-Condizioni metaboliche acute quali chetoacidosi, acidosi lattica o stato iperosmolare (incluso il coma) nei 6 mesi precedenti;-Diagnosi attuale di insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III o IV);-Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti;-Intervento chirurgico per bypass coronarico o intervento coronarico percutano nei 6 mesi precedenti;-Ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti;-Angina instabile nei 3 mesi precedenti;-Aritmia ventricolare sostenuta e clinicamente rilevante;-Abuso attivo di sostanze, alcol e anamnesi di patologia relata all’alcol nei 2 anni precedenti;-Diabete di tipo 1, diabete monogenico, diabete risultante da danno pancreatico, o forme secondarie di diabete (ad esempio diabete da sindrome di Cushing o associato ad acromegalia);-Patologia maligna di qualsiasi sistema d’organo (ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare localizzato) trattata o non trattata, nei 5 anni precedenti, indipendentemente dalla presenza di evidenza di recidiva locale o metastasi;-Disordine epatico definito come:-Patologia epatica acuta o cronica, evidenza di epatite, cirrosi o ipertensione portale;-Anamnesi di anomalie rilevate con diagnostica per immagini suggestive di patologia epatica (ad eccezione della steatosi epatica), come ipertensione portale, lesione della capsula connettivale epatica, cirrosi;-4.Una qualsiasi delle seguenti anormalità di laboratorio, valutate alla Visita 1:-Ormone tireotropo al di fuori dei limiti di normalità in misura clinicamente significativa;-Disfunzione renale definita come clearance della creatinina < 60 ml/min/1.73 m2, calcolata tramite la formula “modifica della dieta nella patologia renale”;-Alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi > 2 x limite superiore di normalità alla Visita 1, confermata da una misurazione ripetuta entro 3 giorni lavorativi;-Bilirubina totale > 2 x ULN e/o bilirubina diretta > 1 x ULN confermata da una misurazione ripetuta entro 3 giorni lavorativi;-Positività per antigene di superficie dell’epatite B (HbsAg);-Positività al test per gli anticorpi dell’epatite C;-Elevati livelli di trigliceridi a digiuno > 500 mg/dL;-Anormalità di laboratorio clinicamente significative che, a giudizio dello sperimentatore, fanno sì che il paziente sia considerato inadeguato per l’inclusione nello studio;5.Una qualsiasi delle seguenti anormalità all’ECG alla Visita 1:-Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado senza pacemaker;-Sindrome del QT lungo o QT corretto > 500 ms;6.Pregressa o attuale partecipazione a qualsiasi studio clinico con vildagliptin;7.Anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a farmaci di classi chimiche simili;8.Condizione medica concomitante che potrebbe interferire con l’interpretazione dei dati di efficacia e di sicurezza durante lo studio.Per maggiori dettagli consultare i paragrafi 4.1 e 4.2 del protocollo originale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| HbA1c measurement |
| Misurazioni dei valori di HbA1c |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - FPG reduction - beta cell function - evaluate the safety and tolerability of vildagliptin in drug-naive T2DM patients |
| -riduzione FPG - funzione delle cellule beta - valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco vildagliptin in pazienti naïve con diabete di tipo 2 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 106 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Dominican Republic |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| India |
| Malaysia |
| Mexico |
| Panama |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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