E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Melanoma (patients with completely resected Stage IIC, IIIA, or IIIB cutaneous melanoma or patients with Stage IIIC cutaneous melanoma) |
Melanoma (pacientes con melanoma cutáneo completamente resecados estadíos IIC, IIIA o IIIB o pacientes con melanoma cutáneo estadío IIIC) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
skin cancer |
cáncer de piel |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10025670 |
E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10025669 |
E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage II |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of vemurafenib adjuvant treatment administered over a 52-week period in patients with completely resected BRAFV600 mutation?positive, cutaneous melanoma, as measured by DFS |
Evaluar la eficacia del tratamiento adyuvante con vemurafenib administrado durante un período de 52 semanas en pacientes con melanoma cutáneo, con mutación de BRAFV600 positiva, completamente resecado, medida por la supervivencia sin enfermedad (disease-free survival, DFS) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the efficacy of vemurafenib adjuvant treatment administered over a 52-week period, as measured by OS ? To evaluate the efficacy of vemurafenib adjuvant treatment administered over a 52-week period, as measured by DMFS ? To evaluate the safety and tolerability of vemurafenib in the adjuvant setting ? To assess quality of life as measured by EORTC QLQ-C30 ? To describe the pharmacokinetics of vemurafenib in the adjuvant setting, assess between-patient variability of PK parameters, and explore and quantify potential covariates that may contribute to between-patient differences in PK parameters, using a population PK approach |
Evaluar la eficacia del tratamiento adyuvante con vemurafenib administrado durante un período de 52 semanas, medida por la supervivencia general (SG) ? Evaluar la eficacia del tratamiento adyuvante con vemurafenib administrado durante un período de 52 semanas, medida por la supervivencia sin metástasis a distancia (distant metastasis-free survival, DMFS) ? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de vemurafenib en el contexto de tratamiento adyuvante ? Evaluar la calidad de vida medida según el cuestionario QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) ? Describir la farmacocinética de vemurafenib en el contexto de tratamiento adyuvante, evaluar la variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos (pharmacokinetic, PK) y explorar y cuantificar las posibles covariables que pueden contribuir a las diferencias entre pacientes en los parámetros farmacocinéticos, mediante un enfoque de farmacocinética poblacional |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
?Male or female patients age ? 18 years ?Patients with completely resected, histologically confirmed, Stage IIC or Stage III, cutaneous melanoma where the BRAFV600 mutation status of the current primary tumor or involved lymph node is determined to be positive using the cobas® BRAF V600 Mutation Test. Patients with Stage IIIA disease must have at least one lymph node metastasis measuring > 1 mm in diameter ?ECOG performance status of 0 or 1 ?Life expectancy of at least 5 years ?Adequate hematologic, liver, and renal function |
? Pacientes hombres o mujeres de ? 18 años de edad ? Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos de cualquier cirugía mayor (incluida la linfadenectomía regional) o lesión traumática significativa antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Todos los procedimientos relacionados con la estadificación, incluida la linfadenectomía regional, deben haberse completado dentro de los 70 días previos a la aleatorización ? Estado general de 0 o 1 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ?. Expectativa de vida de al menos 5 años ?. Adecuada función hematológica, hepática y renal |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
?History of any systemic therapy (i.e., chemotherapy, biologic or targeted therapy, or hormonal therapy) or limb perfusion therapy for the treatment or prevention of melanoma, including interferon-alpha-2b and pegylated interferon-alpha-2b ?History of radiotherapy for the treatment of melanoma ?Invasive malignancy other than melanoma at the time of enrollment or within 3 years prior to first study drug administration except for adequately treated (with curative intent) basal or squamous cell carcinoma of the skin, in situ carcinoma of the cervix, in situ ductal adenocarcinoma of the breast, in situ prostate cancer, limited stage bladder cancer, or other cancers from which the patient has been disease-free for at least 3 years ?History of or current clinical, radiographic, or pathologic evidence of in-transit metastases, satellite lesions or recurrent lymph node involvement after resection of a primary melanoma with previous lymph node involvement ?History or current radiographic or pathologic evidence of distant metastases ?History of clinically significant cardiac dysfunction including serious arrhythmias requiring treatment (except for atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia), history of myocardial infarction within 6 months prior to randomization, and history of congenital long QT syndrome or QTc interval > 450 ms at baseline ?Current, recent (within 28 days prior to randomization) or planned use of any investigational product outside of this study |
Antecedentes de cualquier tratamiento sistémico (es decir, quimioterapia, terapia biológica o dirigida, o tratamiento hormonal) para el tratamiento o la prevención del melanoma, incluidos el interferón-alfa-2b y el interferón pegilado-alfa-2b ? Antecedentes de radioterapia para el tratamiento del melanoma ? Cáncer invasivo diferente del melanoma en el momento de la inscripción o dentro de los 3 años previos a la primera administración del fármaco del estudio, excepto en el caso de carcinoma de piel basocelular o espinocelular tratado adecuadamente (con intención curativa), carcinoma in situ del cuello uterino, adenocarcinoma ductal de mama in situ, cáncer de próstata in situ, cáncer de vejiga en estadio limitado u otros cánceres respecto de los cuales el paciente se haya encontrado libre de enfermedad durante al menos 3 años antes del Día 1 del Ciclo 1 ? Antecedentes o presencia de evidencia clínica, radiográfica o patológica de metástasis en tránsito o de lesiones satélites Nota: Las metástasis en tránsito son cualquier metástasis cutánea o subcutánea que se encuentra a > 2 cm de la lesión primaria, pero que no se encuentra más allá de la cuenca ganglionar regional. Las lesiones satélites son lesiones cutáneas o subcutáneas que se encuentran dentro de una distancia de 2 cm del tumor primario y que se consideran extensiones intralinfáticas de la masa primaria. ? Antecedentes de radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata, de cuello del útero o de recto ? Antecedentes de disfunción cardíaca significativa incluyendo arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento, con la excepción de la fibrilación auricular y la taquicardia paroxística supraventricular, antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, antecedentes de síndrome de QT largo congénito o intervalo de QTc > 450 ms en la línea basal ? Uso actual, reciente (dentro de los 28 días previos a la aleatorización) o planificado de cualquier producto experimental distinto del utilizado en este estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint, Disease Free Survival (DFS), is defined as the time from randomization until the date of the first local, regional, or distant melanoma recurrence; occurrence of new primary melanoma; or death from any cause. DFS will be assessed by the investigator. For patients without a DFS event, data will be censored at the last date the patient was known to be recurrence free, as documented by radiographic imaging. Details on censoring in the analysis of this endpoint are described in the Statistical Analysis Plan (SAP).
For patients whose recurrence has been proven histologically, the date of melanoma recurrence will be defined as the date of the scan or clinical examination that prompted the biopsy. For patients whose suspicious lesions were deemed not amenable to biopsy or for patients who refuse a biopsy, the date of melanoma recurrence will be defined as the date of the scan or clinical examination that would have prompted a biopsy. |
El criterio de valoración principal, la DFS, se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva local, regional o a distancia del melanoma; la aparición de un nuevo melanoma primario; o la muerte por cualquier causa. El investigador evaluará la DFS. En los pacientes sin un acontecimiento de DFS, se censurarán los datos en la última fecha en la que se haya sabido que el paciente no presentaba recidiva, según lo documentado por estudios radiográficos por imágenes. Los detalles sobre la censura en el análisis de este criterio de valoración se describen en el Plan de análisis estadístico (SAP). En pacientes en los que se haya demostrado la recidiva por examen histológico, la fecha de la recidiva del melanoma se definirá como la fecha del estudio por imágenes o examen clínico que motive la realización de la biopsia. En pacientes con lesiones sospechosas que no puedan examinarse mediante biopsia o que se nieguen a realizarse una biopsia, la fecha de la recidiva del melanoma se definirá como la fecha del estudio por imágenes o examen clínico que motivaría a la realización de la biopsia. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The final analysis of the primary endpoint of DFS for Cohort 1 will take place when approximately 190 DFS events have occurred and for Cohort 2 when approximately 146 DFS events have occurred. |
El análisis final del criterio de valoración principal de DFS se realizará para cada cohorte después de que se alcance la cantidad deseada de acontecimientos en cada cohorte (190 acontecimientos de DFS para la Cohorte 1 y 146 acontecimientos de DFS para la Cohorte 2). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall Survival: Overall Survival (OS) is defined as the time from randomization until the date of death from any cause. For patients still alive at the time of analysis, the data will be censored at the date the patient was last known to be alive. - DMFS: Distant metastasis-free survival (DMFS) is defined as the time from randomization until the date of diagnosis of distant (i.e., non-locoregional) metastasis or death from any cause. Details on censoring in the analysis of this endpoint are described in the SAP. |
La OS se definirá como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Se definirá la supervivencia sin metástasis a distancia (DMFS) como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de diagnóstico de metástasis a distancia (es decir, no locorregionales) o la muerte por cualquier causa. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- The first OS interim analysis in each cohort will be performed at the time of the final DFS analysis for the cohort (projected to occur for each cohort approximately 37 months after the first patient is randomized). The second OS interim analysis will be performed for Cohorts 1 and 2 after the occurrence of 178 and 136 deaths, respectively (projected to occur at approximately Month 59). The final OS analysis for Cohorts 1 and 2 will be performed after the occurrence of approximately 251 and 177 deaths, respectively (projected to occur at approximately Month 88 in each cohort). - DMFS will be analyzed at the time of the final DFS analysis in each cohort ? viz., when approximately 190 DFS events have occurred for Cohort 1 and when approximately 146 DFS events have occurred for Cohort 2. |
El primer análisis provisional de OS en cada cohorte se realizará en el momento del análisis final de DFS para la cohorte (está previsto que ocurra 37 meses después de la aleatorización del primer paciente). El segundo análisis provisional de OS se realizará en las cohortes 1 y 2 después de que se hayan producido 178 y 136 muertes, respectivamente (está previsto que ocurra en el mes 59). El análisis final de OS se realizará en las cohortes 1 y 2 después de que se hayan producido aproximadamente 251 y 177 muertes, respectivamente (está previsto que ocurra en el mes 88 en cada cohorte). El análisis final del criterio de valoración principal de DFS se realizará para cada cohorte después de que se alcance la cantidad deseada de acontecimientos en cada cohorte (190 Cohorte 1 y 146 Cohorte 2). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability, quality of life |
tolerabilidad, calidad de vida |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Croatia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Israel |
Italy |
Netherlands |
New Zealand |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
All patients will be followed for melanoma recurrence for up to 5 years and OS for up to 7 years after Cycle 1, Day 1 of study treatment. Patients who exhibit recurrence of melanoma prior to completion of Year 5 of the study will be followed for OS. No study-related observations (including survival status) are planned after the completion of Year 7 of follow-up. |
Se realizará seguimiento a todos los pacientes para detectar recidiva del melanoma durante un máximo de 5 años y de OS durante un máximo de 7 años tras el día 1 del ciclo 1 del tratamiento del estudio. Se hará un seguimiento de la OS a los pacientes que presenten recidiva del melanoma o un nuevo melanoma primario antes de completar el año 5 del estudio. No se planean observaciones relacionadas con el estudio (incluido estado de supervivencia) después de haber completado el año 7 de seguimiento |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |