E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Crigle-Najjar syndrome is associated with a complete or partial hepatic deficit of bilirubin glucoronosyltransferase activity and is apparent during the neonatal period by intense jaundice. The urea cycle disorders are inborn errors of metabolism that affect the transfer of nitrogen into urea. There are six desorders: N-Acetylglutamate synthase deficiency, Carbamoyl phosphate synthase I deficiency, Ornithine transcarbamylase deficiency, citrullinemia, argininosuccinic aciduria and argininemia. |
La sindrome di Crigler-Najjar si associa a un deficit epatico dell’attività di glucuronil-transferasi della bilirubina e nel periodo neonatale si evidenzia con intense manifestazioni d’itterizia. I disturbi del ciclo dell’urea sono errori innati del metabolismo associati alla mancanza di sei enzimi. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Liver meabolic diseases: Crigler-Najjar disease and Urea Cycle disorders |
Malattie Metaboliche del fegato: La sindrome di Crigler-Najjar e i disturbi del ciclo dell’urea |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10013373 |
E.1.2 | Term | Disorders of urea cycle metabolism |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10011386 |
E.1.2 | Term | Crigler-Najjar syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10010331 |
E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10021601 |
E.1.2 | Term | Inborn error of metabolism NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the safety of one cycle of HHALPC infusions up to six months in paediatric patients suffering from CN or UCD in terms of clinical status, portal-vein hemodynamics, morphology of the liver, de novo detection of circulating anti-HLA antibodies, and/or other immune related markers as well as Serious Adverse Events (SAEs) and clinically significant Adverse Events (AEs) related to infusion. |
Determinare la sicurezza di un ciclo di infusione di cellule HHALPC, entro un periodo di sei mesi, in pazienti pediatrici affetti da sindrome di CN o disturbi UCD, nell’ambito della valutazione dello stato clinico, dell’emodinamica della vena porta, della morfologia del fegato, della presenza de novo di anticorpi anti-HLA in circolo, e/o di altri marcatori immunologici associati, nonché della valutazione di eventi avversi gravi [Serious Adverse Events (SAE)] e di eventi avversi significativi [Adverse Events (AE)] associati all’infusione. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the long term safety (up to 12 months) of one cycle of HHALPC infusions in paediatric patients suffering from CN or UCD in terms of clinical status, portal-vein hemodynamics, morphology of the liver, de novo detection of circulating anti-HLA antibodies, and/or other immune related markers as well as SAE's and clinically significant AEs related to infusion. 2. To appraise the efficacy post-infusion of one cycle of HHALPC for each individual patient and for all patients for a minimum of six and up to twelve months as compared to his/her prior medical condition. 3. To investigate the engraftment of HHALPC in the liver of all patients (at 6 month, and optional at 12 month) by quantitative measurement of enzymatic activity on biopsies and/or establishing donor sequences by real-time PCR or in situ hybridization (FISH) or immunohistochemistry. |
1.Determintare la sicurezza a lungo termine (fino a 12 mesi) di un ciclo di infusione di HHALPC in pazienti pediatrici affetti da sindrome di CN o UCD, per valutare lo stato clinico, l’emodinamica della vena porta, la morfologia del fegato, la presenza de novo di anticorpi anti-HLA in circolo e/o di altri marcatori immunologici associati, nonché gli SAE e AE clinicamente significativi associati all’infusione. 2.Valutare l’efficacia post-infusione di un ciclo di HHALPC su ciascun paziente e su tutti i pazienti, per un minimo di sei e fino a dodici mesi, da un confronto con le condizioni cliniche precedenti. 3. Esaminando l’attecchimento di HHALPC nel fegato di tutti i pazienti (dopo 6 mesi e se possibile dopo 12 mesi) misurando l’attività enzimatica su biopsie e/o stabilendo le sequenze del donatore con PCR in tempo reale o con ibridizzazione in sito o immunoistochimica. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
OTHER SUBSTUDIES: Sub-study PBMC_Version 2.0_01 August 2012. Ref: HEP001 PBMC ''Peripheral Blood Mononuclear Cells'' Objective: To investigate the kinetics of an immune response following infusion of HHALPC.
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ALTRI SOTTOSTUDI: Sottostudio PBMC_versione 2.0_01 Aug 2012. Ref: HEP001 PBMC ''Peripheral Blood Mononuclear Cells''. Obiettivo: esaminare la cinetica di una risposta immune a seguito di iniezione di HHALPC
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E.3 | Principal inclusion criteria |
General: 1. Subject shows patency of the portal vein and branches, with normal flow velocity in the main portal vein and normal portal vein pressure as confirmed by Doppler ultrasound and accessibility of the portal vein, or respectively, accessibility of the umbilical vein. 2. Subject (if capable of signing) and parents or legal representative have provided a written informed assent/consent. 3. Female subjects of childbearing potential need to have a negative pregnancy test and must agree to use an acceptable method of contraception throughout the study. Crigler-Najjar Syndrome specific: Patient presents with Crigler-Najjar syndrome type 1 and diagnosis must be confirmed by genetic mutation analysis if not available. 4. Patient presents with Crigler-Najjar syndrome type 2 - poorly controlled under phenobarbital treatment, or - experiencing serious impairment in quality of life. Diagnosis must be confirmed by genetic mutation analysis if not available. Urea Cycle Disorders specific : 5. Diagnosis of one of the urea cycle disorders (CPS I D, OCTD, ASSD, ASLD, Arginase deficiency, and NAGSD) - of which the disease is of such severity to warrant liver transplantation or alternatives despite full conservative therapy, or - subject experiencing serious impairment in quality of life despite full conservative therapy. Diagnosis must be confirmed by genetic mutation analysis if not available. |
Generali: 1.Nel soggetto si evidenzia la pervietà della vena porta e dei dotti arteriosi, con velocità di flusso nella norma e valori della pressione della vena porta anch’essi nella norma, così come confermato dall’esame ecodoppler, nonché la possibilità di accedere rispettivamente alla vena porta o alla vena ombelicale. 2.Il soggetto (se in grado di firmare) e i genitori o i rappresentanti legali hanno sottoscritto e fornito un modulo di assenso/consenso informato. 3.I soggetti di sesso femminile e potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza con risultato negativo e devono acconsentire a utilizzare un adeguato metodo di contraccezione per l’intera durata dello studio. Criteri specifici per la sindrome di Crigler-Najjar: Il paziente presenta una sindrome di Crigler Najjar di tipo 1 e la diagnosi deve essere confermata da un’analisi della mutazione genetica, qualora non disponibile. 4. Il paziente presenta una sindrome di Crigler-Najjar di tipo 2 - non sufficientemente controllata mediante terapia con fenobarbital, oppure - che sia causa di una notevole riduzione della qualità della vita. La diagnosi deve essere confermata da un’analisi della mutazione genetica, qualora non disponibile. Criteri specifici per i disturbi del ciclo dell’urea 5.Diagnosi di uno dei disturbi del ciclo dell’urea (Deficit di CPS I, Deficit di OCT, Deficit di ASS, Deficit di ASL, Deficit di arginase e Deficit di NAGS) - che si presentano con sintomi di gravità tale da giustificare un trapianto di fegato o procedure alternative malgrado la terapia conservativa completa, oppure - che causano al paziente una seria riduzione della qualità della vita malgrado la terapia conservativa completa. La diagnosi deve essere confermata da un’analisi della mutazione genetica, qualora non disponibile. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject is 18 years or older at time of screening. 2. The subject presents acute liver failure. 3. The subject presents clinical or radiological evidence of liver fibrosis or cirrhosis 4. The subject presents or has a history of hepatic or extrahepatic malignancy 5. The patient has a non-corrected cardiac malformation. 6. The subject has a known medical or family history of coagulopathy. 7. The subject participates currently in another clinical trial – except disease registry and observational HepaStem study. 8. The subject underwent previous mature liver cell or stem cell transplantation or received an organ liver transplant. 9. The subject has a contraindication to immunosuppressive therapy. 10. The subject has a known hypersensitivity or allergy to the recommended antibiotics to prevent post-operative infections according to institutional guidelines, and basiliximab, solumedrol or tacrolimus unless alternative drugs can be used without risk for the patient. 11. The subject has a known hypersensitivity or allergy to bivalirudin. 12. The subject had or has a renal insufficiency treated by dialysis. 13. The subject requires valproate therapy. 14. The subject has a known hypersensitivity or allergy to contrast agents that cannot be treated adequately. 15. The subject has a thrombosis of the portal vein or persisting impairment of anterograde portal blood flow. 16. The subject has a porto systemic shunt or fistula assessed by Doppler US. 17. For umbilical vein access: The subject has any contraindication for umbilical vein catheterization (eg omphalitis, peritonitis, necrotizing enterocolitis, etc) 18. Any significant condition which in the Investigator’s opinion may interfere with the subject’s optimal participation in the study. 19. Patients with disease of such severity that liver transplantation is an absolute indication. 20. Patients with mild disease severity, easily controlled under standard of care therapy with no recurrent metabolic crises. |
I pazienti non sono ammessi a partecipare allo studio se: 1. Al momento dello screening il paziente ha un’età di 18 anni o più. 2. Il paziente presenta un’insufficienza epatica acuta. 3. Il paziente presenta un’evidenza clinica o radiologica di fibrosi o cirrosi epatica 4. Il paziente presenta o ha un’anamnesi di neoplasia maligna epatica o extraepatica 5. Il paziente presenta una malformazione cardiaca non risolta. 6. Il paziente presenta un’anamnesi clinica riconosciuta o un’anamnesi familiare di coagulopatia. 7. Il paziente sta partecipando al momento a un’altra sperimentazione clinica – fatta eccezione per un registro della malattia e uno studio osservazionale su HepaStem. 8. Il paziente è stato precedentemente sottoposto a trapianto di cellule epatiche mature o di cellule staminali o ha ricevuto un trapianto dell’organo del fegato. 9. Il paziente presenta controindicazioni per la terapia immunosoppressiva. 10. Il paziente presenta un’ipersensibilità o allergia riconosciuta agli antibiotici indicati a prevenzione delle infezioni post-operatorie, così come sancito dalle linee guida istituzionali, e allo basiliximab, solumedrol o tacrolimus a meno che non possano essere utilizzati farmaci alternativi senza alcun rischio per il paziente. 11. Il paziente presenta un’ipersensibilità riconosciuta o un’allergia al bivalirudin. 12. Il paziente ha avuto o ha al momento un’insufficienza renale curata con dialisi. 13. Il paziente necessita di terapia con valproato. 14. Il paziente presenta un’ipersensibilità riconosciuta o un’allergia ad agenti di contrasto che non può essere curata adeguatamente. 15. Il paziente presenta una trombosi della vena porta o un deficit persistente del flusso anterogrado della vena porta. 16. Il paziente presenta uno shunt porto sistemico o fistola, accertato con esame ecodoppler. 17. Per l’accesso alla vena ombelicale: Il paziente presenta una qualche controindicazione per la cateterizzazione della vena ombelicale (ad es. onfalite, peritonite, enterocolite necrotizzante etc.). 18. Una qualsiasi condizione che secondo l’opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere una partecipazione ottimale del paziente allo studio. 19. Pazienti affetti da patologie gravi per le quali è assolutamente indicato il trapianto di fegato. 20. Pazienti affetti da patologie di media entità, che possono essere tenute sotto controllo con terapie di tipo standard, in assenza di ricorrenti crisi metaboliche. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety of the technical intervention (infusion of HepaStem in portal vein) common to both indications and to different weight cohorts (short-and mid-term safety). |
Sicurezza della procedura tecnica (infusione di HepaStem nella vena porta) sia dal punto di vista delle indicazioni, sia dal punto di vista delle diverse coorti di peso (sicurezza a lungo e medio termine): |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Four time windows will be assessed: 1. Inpatient period : Vo-Vdischarge: reactogenicity of infusion 2. Outpatient period: Vdischarge-V1month: short-term safety of infusion 3. Outpatient period: V1m-V6m: mid-term safety of infusion 4. Overall period: Vo-V6m |
Saranno presi in esame quattro intervalli di tempo: 1. Periodo del ricovero: Vo-Vdimissione: reattogenicità dell’infusione 2. Periodo ambulatoriale: Vdimissione-V1mese: sicurezza a breve termine dell’infusione 3. Periodo ambulatoriale: V1m-V6m: sicurezza a medio termine dell’infusione 4. Periodo complessivo: Vo-V6m |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To characterize the safety profile of HepaStem for both indications and for different weight cohorts (long-term safety). - To characterize the preliminary efficacy of HepaStem for both indications and for different weight cohorts (0 -6 months ; 6 -12 months). |
- Delineare il profilo di sicurezza del metodo HepaStem sia riguardo alle indicazioni, sia riguardo alle differenti coorti di peso (sicurezza a lungo termine). - Delineare l’efficacia preliminare del metodo HepaStem sia riguardo alle indicazioni, sia riguardo alle differenti coorti di peso (0-6 mesi; 6-12 mesi). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessment of reactogenicity and safety of the treatment during 6 to 12 months post infusion (long-term safety) will be evaluated |
Vagliare la reattogenicità e la sicurezza del trattamento nel corso dei 6 - 12 mesi successivi all’infusione (sicurezza a lungo termine). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last patient, last visit |
ultimo paziente, ultima visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |