| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Castration-Resistant
Prostate Cancer |
| Cáncer de próstata resistente a la castración. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| prostate cancer that is resistant to medical or surgical treatments that lower testosterone |
| cáncer de próstata que es resistente a los tratamientos médicos o quirúrgicos que disminuyen la testosterona. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the Phase II portion of the study is to estimate the efficacy of two combination regimens, as measured by composite progression-free survival based on modified Prostate Cancer Working Group 2 criteria (see Section 3.1.3 and Appendix C of study protocol):
- GDC-0068 + abiraterone and prednisone versus placebo + abiraterone
and prednisone
- GDC-0980 + abiraterone and prednisone versus placebo + abiraterone
and prednisone
Efficacy will be measured in all patients and in patients with PTEN loss. |
El objetivo principal de la fase II del estudio es valorar la eficacia de dos tratamientos combinados, determinada en función de la supervivencia sin progresión combinada basada en los criterios modificados del Grupo de trabajo sobre el cáncer de próstata 2 (véase el apartado 3.1.3 y el apéndice C):
- GDC-0068 + abiraterona y prednisona/prednisolona frente a placebo + abiraterona y prednisona/prednisolona
- GDC-0980 + abiraterona y prednisona/prednisolona frente a placebo + abiraterona y prednisona/prednisolona
La eficacia se medirá en todos los pacientes y en los pacientes con la pérdida de PTEN. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of the Phase II portion of the study:
- To estimate the clinical activity, as measured by overall survival, of
GDC-0068 + abiraterone and prednisone and GDC-0980 + abiraterone and
prednisone versus placebo + abiraterone and prednisone in all patients and
in patients with PTEN loss
- To estimate the clinical activity, as measured by PSA response rate,
confirmed objective tumor response rate, and duration of confirmed objective
tumor response, of GDC-0068 + abiraterone and prednisone and
GDC-0980 + abiraterone and prednisone versus placebo + abiraterone and
prednisone in all patients and in patients with PTEN loss
- To evaluate the pharmacokinetics of GDC-0068, GDC-0980, and abiraterone when administered in combination at the recommended Phase II dose
(Please see section 2.2.2 of study protocol for other secondary endpoints) |
Los objetivos secundarios de la fase II del estudio son los siguientes:
- Determinar la actividad clínica, basada en la supervivencia global, de GDC 0068 + abiraterona y prednisona y de GDC-0980 + abiraterona y prednisona frente a placebo + abiraterona y prednisona en todos los pacientes y en los pacientes con pérdida de PTEN.
- Determinar la actividad clínica, basada en la tasa de respuesta del PSA, la tasa de respuesta tumoral objetiva confirmada y la duración de la respuesta tumoral objetiva confirmada, de GDC-0068 + abiraterona y prednisona y de GDC-0980 + abiraterona y prednisona frente a placebo + abiraterona y prednisona en todos los pacientes y en los pacientes con pérdida de PTEN.
- Evaluar la farmacocinética de GDC-0068, GDC-0980 y abiraterona cuando se administran juntos a la dosis recomendada para la fase II.
(Véase la sección 2.2.2 del protocolo del estudio para otros objetivos secundarios). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all the following criteria to be eligible for study entry:
- Signed Informed Consent Form(s)
- Histologically or cytologically confirmed metastatic or advanced prostate
adenocarcinoma that has been previously treated with docetaxel and has progressed during treatment of at least one hormonal therapy (luteinizing hormone-releasing hormone, bicalutamide, etc.)
- Availability at the site of a representative formalin-fixed, paraffin-embedded
tumor specimen that enabled the definitive diagnosis of prostate cancer, accompanied by an associated pathology report (required prior to randomization)
The specimen must contain adequate viable tumor cells (>= 20% for excisional
biopsy and >= 50% if sample is a core biopsy).
Specimen may consist of a tissue block (preferred) or 15-20 unstained, serial
slides. Cytologic or fine-needle aspiration samples are not acceptable.
If archival tissue is either insufficient or unavailable, the patient may still be
eligible, upon discussion with the Medical Monitor, assuming the patient
Can provide >= 5 unstained, serial slides
or
Is willing to consent to and undergo a pretreatment core or excisional biopsy of the tumor. Cytologic or fine-needle aspiration samples are
not acceptable.
- Two rising PSA levels >= 2 ng/mL measured >= 1 week apart that meet the
PCWG2 criteria for progression prior to initiation of study treatment or
radiographic evidence of disease progression in soft tissue or bone, with or
without disease progression on the basis of the PSA value
- Ongoing androgen deprivation, with serum testosterone < 50 ng/dL (< 2.0 nM/L)
- ECOG performance status of 0, 1, or 2 at screening
- Adequate hematologic and organ function within 14 days before the first study treatment, defined by the following (hematologic parameters must be
assessed >= 14 days after a prior transfusion, if any):
Neutrophils (ANC >= 1500/microL)
Hemoglobin >= 9 g/dL
Platelet count >= 100,000/microL
Total bilirubin <= 1.5 × ULN with the following exception:
Patients with known Gilbert's disease who have serum bilirubin <= 3 × ULN may be enrolled.
AST and ALT <= 2.5 × ULN, with the following exceptions:
Patients with documented liver metastases may have AST and/or
ALT <= 5 × ULN.
Serum albumin >= 3 g/dL
Serum creatinine <= 1.5 × ULN or creatinine clearance of > 50 mL/min
based on a 24-hour urine collection
Fasting total serum glucose <= 150 mg/dL
- Documented willingness to use an effective means of contraception
(e.g., abstinence, hormonal or double barrier method, surgically sterilized partner) while participating in the study |
Los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para ser incluidos en el estudio:
- Firma del documento de consentimiento informado.
- Adenocarcinoma de próstata metastásico o avanzado con confirmación histológica o citológica tratado previamente con docetaxel y que ha experimentado progresión durante el tratamiento con al menos un tratamiento hormonal (hormona liberadora de lutropina, bicalutamida, etc.).
- Disponibilidad en el centro de una muestra tumoral incluida en parafina y fijada con formol que permitió confirmar el diagnóstico de cáncer de próstata, junto con el informe anatomopatológico acompañante (necesario antes de la aleatorización).
La muestra debe contener células tumorales viables suficientes (>= 20 % de la biopsia por escisión y >= 50 % de la biopsia con aguja gruesa).
La muestra puede consistir en un bloque de tejido (preferible) o 15-20 extensiones seriadas sin teñir. No son aceptables las muestras citológicas o de aspiración con aguja fina. Si el tejido de archivo es insuficiente o no está disponible, el paciente podrá seguir siendo elegible previa discusión del caso con el monitor médico, siempre que el paciente:
Pueda proporcionar >= 5 cortes seriados sin teñir.
o
Esté dispuesto a dar su consentimiento y a someterse a una biopsia con aguja gruesa o por escisión del tumor antes del tratamiento. No son aceptables las muestras citológicas o de aspiración con aguja fina.
- Dos valores de PSA en aumento >= 2 ng/ml obtenidos con una separación >= 1 semana que cumplan los criterios de progresión del PCWG2 antes del inicio del tratamiento del estudio o datos radiográficos de progresión de la enfermedad en partes blandas o en el hueso, con o sin progresión de la enfermedad basada en el valor de PSA.
- Deprivación de andrógenos en curso con concentración sérica de testosterona < 50 ng/dl (< 2,0 nM).
- Estado funcional (ECOG) de 0, 1 o 2 en la visita de selección.
- Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días previos al primer tratamiento del estudio, definidas por las siguientes características (los parámetros hematológicos se evaluarán >= 14 días después de una transfusión previa, en su caso):
Neutrófilos (RAN >= 1.500/microl).
Hemoglobina >= 9 g/dl.
Recuento de plaquetas >= 100.000/microl.
Bilirrubina total <= 1,5 x LSN con la siguiente excepción:
Podrán participar en el estudio los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan una bilirrubina sérica <= 3 x LSN.
AST y ALT <= 2,5 x LSN, con las siguientes excepciones:
Los pacientes con metástasis hepáticas documentadas pueden tener valores de AST y/o ALT <= 5 x LSN.
Albúmina sérica >= 3 g/dl.
Creatinina sérica <= 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min basado en una muestra de orina de 24 horas.
Glucosa sérica total en ayunas <= 150 mg/dl.
- Disposición documentada para utilizar un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, abstinencia, control hormonal o método de doble barrera, pareja esterilizada quirúrgicamente) durante su participación en el estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from study entry:
- Small cell or neuroendocrine prostate carcinoma
- History of Type I or Type II diabetes mellitus requiring insulin Patients who are on a stable dose of oral diabetes medication >= 4 weeks prior to initiation of study treatment may be eligible for enrollment.
- Inability or unwillingness to swallow pills
- Malabsorption syndrome or other condition that would interfere with
enteral absorption
- Congenital long QT syndrome or QTc > 500 msec
- NYHA Class III or IV heart failure or LVEF < 50% or ventricular arrhythmia
requiring medication
- Any requirement for supplemental oxygen therapy to perform activities of daily living
- Current unstable angina or history of myocardial infarction within 6 months
prior to Day 1
- Active infection requiring IV antibiotics
- Active autoimmune disease that is not controlled by nonsteroidal
anti-inflammatory drugs or active inflammatory disease, including small or
large intestine inflammation such as Crohn's disease or ulcerative colitis,
which requires immunosuppressive therapy
- Clinically significant history of liver disease consistent with Child-Pugh Class B or C, including viral or other hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis
- History of adrenal insufficiency or hyperaldosteronism
- Known HIV infection
- Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or renders the patients at high risk from treatment complications
- Significant traumatic injury within 4 weeks prior to initiation of study treatment
(all wounds must be fully healed)
- Major surgical procedure within 4 weeks prior to initiation of study treatment
- Treatment with chemotherapy, hormonal therapy (except GnRH agonists or antagonists for prostate cancer), immunotherapy, biologic therapy, radiation therapy (except palliative radiation to bony metastases), or herbal therapy as
cancer therapy within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Previous therapy for prostate cancer with CYP17 inhibitors, including abiraterone and ketoconazole, or previous treatment with MDV3100
- Previous treatment for prostate cancer with Akt, PI3K, and/or mTOR inhibitors
- Need for chronic corticosteroid therapy of >= 20 mg of prednisone per day or an equivalent dose of other anti inflammatory corticosteroids or immunosuppressant
- Treatment with an investigational agent within 4 weeks prior to initiation of study treatment
- Malignancies other than prostate cancer within 5 years prior to initiation of study treatment, except for adequately treated basal or squamous cell skin
cancer and non-muscle-invasive bladder cancer
- Unresolved, clinically significant toxicity from prior therapy, except for alopecia and Grade 1 peripheral neuropathy
- Inability to comply with study and follow-up procedures |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes no podrán participar en el estudio:
- Carcinoma microcítico o neuroendocrino de próstata.
- Antecedentes de diabetes mellitus de tipo I o tipo 2 que requiera insulina.
Los pacientes que hayan estado recibiendo una dosis estable de antidiabéticos orales durante >= 4 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio podrán ser elegibles para el reclutamiento.
- Incapacidad o falta de disposición para tragar pastillas.
- Síndrome de malabsorción u otro trastorno que pudiera interferir en la absorción intestinal.
- Síndrome de QT prolongado congénito o QTc > 500 ms.
- Insuficiencia cardíaca de clase III o IV conforme a los criterios de la NYHA o FEVI < 50 % o arritmia ventricular que requiera medicación.
- Necesidad de oxigenoterapia complementaria para realizar las actividades cotidianas.
- Angina inestable actual o antecedentes de infarto de miocardio durante los 6 meses previos al día 1.
- Infección activa que precise antibióticos intravenosos.
- Enfermedad autoinmune activa que no se controle con antiinflamatorios no esteroideos o enfermedad inflamatoria activa, por ejemplo, inflamación del intestino delgado o grueso, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, que precise tratamiento inmunodepresor.
- Antecedentes clínicamente significativos de hepatopatía compatibles con una clase B o C de Child-Pugh, incluidas las hepatitis víricas o de otro tipo, alcoholismo actual o cirrosis.
- Antecedentes de insuficiencia suprarrenal o hiperaldosteronismo.
- Infección por VIH conocida.
- Cualquier enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o hallazgo analítico clínico que aporte sospechas razonables de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o suponer un riesgo elevado de complicaciones del tratamiento para el paciente.
- Lesión traumática importante en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (todas las heridas deben estar totalmente cicatrizadas).
- Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
- Quimioterapia, tratamiento hormonal (excepto agonistas/antagonistas de la GnRH para el cáncer de próstata), inmunoterapia, tratamiento biológico, radioterapia (excepto radioterapia paliativa de metástasis óseas) o fitoterapia como tratamiento del cáncer en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
- Tratamiento previo para el cáncer de próstata con inhibidores del CYP17, como la abiraterona, con ketoconazol y/o MDV3100.
- Tratamiento previo del cáncer de próstata con inhibidores de Akt, PI3K y/o mTOR.
- Necesidad de tratamiento crónico con corticosteroides a dosis >= 20 mg de prednisona al día o dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios o inmunosupresores.
- Tratamiento con un fármaco experimental durante las 4 semanas previas al inicio de. tratamiento del estudio.
- Tumores malignos distintos del cáncer de próstata en los 5 años previos al inicio del tratamiento del estudio, excepto los carcinomas espinocelulares o basocelulares tratados adecuadamente y los cánceres de vejiga sin invasión muscular.
- Toxicidad clínicamente significativa no resuelta de un tratamiento previo, excepto alopecia y neuropatía periférica de grado 1.
- Incapacidad para cumplir los procedimientos del estudio o del seguimiento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the composite PFS, defined as the time from study treatment initiation (Day 1 of Cycle 1) to the first occurrence of disease progression, as determined by investigator review of tumor assessments using modified PCWG2 criteria (see Section 3.1.3 and Appendix C of study protocol), or death on study
(<= 30 days after the last dose of study treatment) from any cause, whichever
occurs first. |
| El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión combinada, definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1 del ciclo 1) hasta la primera observación de progresión de la enfermedad, según el criterio del investigado conforme a los criterios modificados del grupo de trabajo sobre el cáncer de próstata, PCWG2 (Véase el apartado 3.1.3 y el apéndice C), o la muerte (<= 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio) por cualquier causa durante el estudio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 1 of Cycle 1 or
- 30 days after the last dose of study treatment |
| Día 1 del Ciclo 1 o <= 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints include overall survival, PSA response rate,
time to disease progression by modified PCWG2 criteria, confirmed tumor response rate by modified RECIST v1.1, duration of confirmed tumor response by modified RECIST v1.1, and change in number of CTCs and its correlation with
efficacy assessments for all patients and for PTEN loss patients. |
| Los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia global, la tasa de respuesta del PSA, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad mediante los criterios modificados PCWG2, tasa de respuesta tumoral confirmada mediante los criterios RECIST v1.1 modificados, duración de la respuesta tumoral confirmada mediante los criterios RECIST v1.1 modificados, y cambio en el número de las CTC y su correlación con las evaluaciones de eficacia para todos los pacientes y para los pacientes con pérdida de PTEN. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PSA after >= 4 weeks |
| PSA después >= 4 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient last visit |
| última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
