Clinical Trial Results:
A Multicenter, Open-Label Study of Sebelipase Alfa in Patients with Lysosomal Acid Lipase Deficiency
Summary
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EudraCT number |
2011-004287-30 |
Trial protocol |
DK ES GB IT DE BE HR NL |
Global end of trial date |
28 Dec 2017
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
18 Dec 2019
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First version publication date |
21 Jul 2018
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LAL-CL06
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02112994 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1152-7171 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals Inc.
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Sponsor organisation address |
100 College St., New Haven, United States, 06510
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Public contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals Inc., +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Scientific contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals Inc., +33 147100606, clinicaltrials.eu@alexion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001331-PIP01-12 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Apr 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Dec 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the safety and efficacy of sebelipase alfa in a broad population of participants with lysosomal acid lipase deficiency.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice, and the principles of the Declaration of Helsinki, in addition to following the laws and regulations of the country or countries in which a study is conducted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
24 Jun 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 1
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Worldwide total number of subjects |
31
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EEA total number of subjects |
18
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
16
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Adolescents (12-17 years) |
6
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Adults (18-64 years) |
9
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 21 study centers were initiated in 15 countries, including Australia, Belgium, Brazil, Canada, Croatia, Denmark, Germany, Italy, Mexico, Netherlands, Russia, Spain, Turkey, United Kingdom (UK), and the United States. Seventeen study centers screened at least 1 participant in all of these countries, except the UK and the Netherlands. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The study consisted of a screening period of up to 45 days. The maximum duration of a participant’s participation in the study, inclusive of screening and follow-up visits, was approximately 155 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
None (Open Label)
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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2-<4 Years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
This subgroup is part of the full analysis set and includes only participants between the ages of 2 and 4 years old who initiated intravenous (IV) treatment with sebelipase alfa at a dose of 1 milligram/kilogram (mg/kg) every other week (qow). Participants were considered for a dose adjustment at the discretion of the Investigator and in consultation with the Sponsor. Dose escalation to 3 mg/kg qow was considered if pre-defined dose-escalation criteria were met. If these criteria continued to be met, a subsequent dose escalation to 3 mg/kg every week (qw) was considered. Dose decreases as low as 0.35 mg/kg qow were permitted based upon evidence of intolerance to sebelipase alfa treatment. Participants who completed the 96-week treatment period were permitted to continue receiving sebelipase alfa in an expanded treatment period for up to 48 weeks, pending local drug availability and study participation status. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase Alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SBC-102
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
All eligible participants received repeat IV infusions of sebelipase alfa at an initial dose of 1 mg/kg qow. Sequential dose escalation to 3 mg/kg qow and 3 mg/kg qw was permitted based on evidence of disease progression. Dose decreases were permitted in the event of poor tolerability or in participants who achieved clinical stability on a dose of 3 mg/kg qw. Consecutive infusions were to be administered at least 7 days apart (for qow dosing) and at least 5 days apart (qw dosing).
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Arm title
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4-18 Years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
This subgroup is part of the full analysis set and includes only participants between the ages of 4 and 18 years old who initiated IV treatment with sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow. Participants were considered for a dose adjustment at the discretion of the Investigator and in consultation with the Sponsor. Dose escalation to 3 mg/kg qow was considered if pre-defined dose-escalation criteria were met. If these criteria continued to be met, a subsequent dose escalation to 3 mg/kg qw was considered. Dose decreases as low as 0.35 mg/kg qow were permitted based upon evidence of intolerance to sebelipase alfa treatment. Participants who completed the 96-week treatment period were permitted to continue receiving sebelipase alfa in an expanded treatment period for up to 48 weeks, pending local drug availability and study participation status. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase Alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SBC-102
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
All eligible participants received repeat IV infusions of sebelipase alfa at an initial dose of 1 mg/kg qow. Sequential dose escalation to 3 mg/kg qow and 3 mg/kg qw was permitted based on evidence of disease progression. Dose decreases were permitted in the event of poor tolerability or in participants who achieved clinical stability on a dose of 3 mg/kg qw. Consecutive infusions were to be administered at least 7 days apart (for qow dosing) and at least 5 days apart (qw dosing).
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Arm title
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>18 Years | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
This subgroup is part of the full analysis set and includes only participants greater than 18 years old who initiated IV treatment with sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow. Participants were considered for a dose adjustment at the discretion of the Investigator and in consultation with the Sponsor. Dose escalation to 3 mg/kg qow was considered if pre-defined dose-escalation criteria were met. If these criteria continued to be met, a subsequent dose escalation to 3 mg/kg qw was considered. Dose decreases as low as 0.35 mg/kg qow were permitted based upon evidence of intolerance to sebelipase alfa treatment. Participants who completed the 96-week treatment period were permitted to continue receiving sebelipase alfa in an expanded treatment period for up to 48 weeks, pending local drug availability and study participation status. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sebelipase Alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
SBC-102
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
All eligible participants received repeat IV infusions of sebelipase alfa at an initial dose of 1 mg/kg qow. Sequential dose escalation to 3 mg/kg qow and 3 mg/kg qw was permitted based on evidence of disease progression. Dose decreases were permitted in the event of poor tolerability or in participants who achieved clinical stability on a dose of 3 mg/kg qw. Consecutive infusions were to be administered at least 7 days apart (for qow dosing) and at least 5 days apart (qw dosing).
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [6] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [7] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [8] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [9] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [10] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [11] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. [12] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This Milestone represents 1 of the 5 different doses of the study. Dosing was variable and on an individual, per participant basis. All participants began treatment with the study drug at a dose of 1 mg/kg every other week. Dose escalations/reductions could be considered if the participant met protocol-defined criteria. Not all participants in the arm received all 5 different doses. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
Pediatric and adult participants initiated IV treatment with sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow. Participants were considered for a dose adjustment at the discretion of the Investigator and in consultation with the Sponsor. Dose escalation to 3 mg/kg qow was considered if pre-defined dose-escalation criteria were met. If these criteria continued to be met, a subsequent dose escalation to 3 mg/kg qw was considered. Dose decreases as low as 0.35 mg/kg qow were permitted based upon evidence of intolerance to sebelipase alfa treatment. Participants who completed the 96-week treatment period were permitted to continue receiving sebelipase alfa in an expanded treatment period for up to 48 weeks, pending local drug availability and study participation status. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
2-<4 Years
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Reporting group description |
This subgroup is part of the full analysis set and includes only participants between the ages of 2 and 4 years old who initiated intravenous (IV) treatment with sebelipase alfa at a dose of 1 milligram/kilogram (mg/kg) every other week (qow). Participants were considered for a dose adjustment at the discretion of the Investigator and in consultation with the Sponsor. Dose escalation to 3 mg/kg qow was considered if pre-defined dose-escalation criteria were met. If these criteria continued to be met, a subsequent dose escalation to 3 mg/kg every week (qw) was considered. Dose decreases as low as 0.35 mg/kg qow were permitted based upon evidence of intolerance to sebelipase alfa treatment. Participants who completed the 96-week treatment period were permitted to continue receiving sebelipase alfa in an expanded treatment period for up to 48 weeks, pending local drug availability and study participation status. | ||
Reporting group title |
4-18 Years
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Reporting group description |
This subgroup is part of the full analysis set and includes only participants between the ages of 4 and 18 years old who initiated IV treatment with sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow. Participants were considered for a dose adjustment at the discretion of the Investigator and in consultation with the Sponsor. Dose escalation to 3 mg/kg qow was considered if pre-defined dose-escalation criteria were met. If these criteria continued to be met, a subsequent dose escalation to 3 mg/kg qw was considered. Dose decreases as low as 0.35 mg/kg qow were permitted based upon evidence of intolerance to sebelipase alfa treatment. Participants who completed the 96-week treatment period were permitted to continue receiving sebelipase alfa in an expanded treatment period for up to 48 weeks, pending local drug availability and study participation status. | ||
Reporting group title |
>18 Years
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Reporting group description |
This subgroup is part of the full analysis set and includes only participants greater than 18 years old who initiated IV treatment with sebelipase alfa at a dose of 1 mg/kg qow. Participants were considered for a dose adjustment at the discretion of the Investigator and in consultation with the Sponsor. Dose escalation to 3 mg/kg qow was considered if pre-defined dose-escalation criteria were met. If these criteria continued to be met, a subsequent dose escalation to 3 mg/kg qw was considered. Dose decreases as low as 0.35 mg/kg qow were permitted based upon evidence of intolerance to sebelipase alfa treatment. Participants who completed the 96-week treatment period were permitted to continue receiving sebelipase alfa in an expanded treatment period for up to 48 weeks, pending local drug availability and study participation status. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants who received at least 1 infusion of sebelipase alfa. The full analysis set was used for analysis of safety and efficacy.
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Subject analysis set title |
Pediatric Participants
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
This sub-group is part of the full analysis set and includes only those participants 18 years old or younger.
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End point title |
Participants Experiencing Severe Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) [1] | ||||||||||||
End point description |
The number of participants experiencing severe TEAEs is presented for each age group who received sebelipase alfa in this open-label study. Information on AEs was obtained at each scheduled contact with the participant (or participant’s parent or legal guardian), by specific questioning and, as appropriate, by examination. An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant that did not necessarily have to have a causal relationship with the administration of the study drug. An AE therefore could have been any unfavorable and unintended sign, symptom or disease temporally associated with the use of the study drug, whether or not considered related to the medicinal product. Pre-existing conditions that worsened in severity during the course of the study were reported as AEs. AEs were recorded from the date of informed consent until completion of the follow-up phone call at 4 weeks after the last infusion of sebelipase alfa administered.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 144
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Quantitative statistical analyses were not conducted on any of the reported safety data. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change In Serum Lipids From Baseline To Week 144 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The effect of sebelipase alfa on lipid metabolism was evaluated by measuring the change from baseline to Week 144 in 4 serum lipids: low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C); high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C); non-HDL-C; triglycerides. Blood samples for these clinical laboratory tests were collected at scheduled time points and analyzed by a central laboratory.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 144
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Notes [2] - N=5 for all 4 measurements [3] - N=12 for all 4 measurements [4] - N=2 for all 4 measurements |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Participants Testing Positive For Anti-drug Antibodies (ADAs) | ||||||||||
End point description |
The impact of ADAs on the safety and immunogenicity of sebelipase alfa was evaluated by testing for ADAs in participants who received sebelipase alfa in this open-label study. Blood samples for assessment were collected prior to study infusions at Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and every 12 weeks thereafter. Participants testing positive for ADAs were also tested for the presence of neutralizing antibodies that inhibited sebelipase alfa enzyme activity and/or cellular uptake. Any participant experiencing a moderate or severe infusion-associated reaction (IAR) was to have an additional assessment of ADAs at the next study visit (prior to study drug infusion); these participants were to also have serum samples collected at 1 to 2 hours after IAR onset and at the next study visit (prior to study drug infusion) for analysis of serum tryptase. The number of participants who became ADA positive and who tested positive for neutralizing antibodies are presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 144
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Notes [5] - Full Analysis Set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change In Body Mass Index (BMI)-For-Age Percentile From Baseline To Week 144 in Pediatric Participants | ||||||||
End point description |
To evaluate the effects of sebelipase alfa on growth parameters in pediatric participants (≤18 years old) presenting with evidence of growth delay, the percent change in the anthropometric parameter of BMI-for-age percentile from Baseline to Week 144 is reported. Anthropometric parameters were plotted on standard growth curves. When possible, historical data on growth parameters was also incorporated into the analyses. Percentiles and Z-scores for BMI-for-age were determined using standard growth charts appropriate to a participant’s age on the date of the assessment: the World Health Organization standard growth chart for participants ≤2 years of age and the Centers for Disease Control standard growth chart for participants >2 years of age.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 144
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Notes [6] - Pediatric Participants (≤18 years old) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Shift In Child-Pugh Status From Baseline To Week 144 | ||||||||||||
End point description |
In order to evaluate the effects of sebelipase alfa on liver function, the number of participants with a shift in Child-Pugh status from Baseline to Week 144 is reported. The status is based on the Child-Pugh score, which is used in clinical practice to assess prognosis in individuals with chronic liver disease. Laboratory data were used in derivation of the score by summing individual scores (scored 1–3, with 3 indicating most severe) from clinical laboratory test results and physical examinations, including total serum bilirubin, serum albumin, prothrombin time, ascites, and hepatic encephalopathy. The total score was used to determine the Child-Pugh status, reported as Class A (score of 5 or 6), Class B (score of 7 to 9), or Class C (score of 10 to 15). Higher scores and higher categories represented a worse outcome. Data reported as 1 of 2 types of shifts in class: No Change from Baseline; Decline from Baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 144
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Screening (up to 45 days prior to start of treatment) to Week 144.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
0.35 mg/kg QOW
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Reporting group description |
This reporting group is based on the safety set and includes AEs with onset during the administration of IV treatment of sebelipase alfa at a dose of 0.35 mg/kg qow. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
1.0 mg/kg QOW
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Reporting group description |
This reporting group is based on the safety set and includes AEs with onset during the administration of IV treatment of sebelipase alfa at a dose of 1.0 mg/kg qow. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
1.0 mg/kg QW
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Reporting group description |
This reporting group is based on the safety set and includes AEs with onset during the administration of IV treatment of sebelipase alfa at a dose of 1.0 mg/kg qw. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
3.0 mg/kg QOW
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Reporting group description |
This reporting group is based on the safety set and includes AEs with onset during the administration of IV treatment of sebelipase alfa at a dose of 3.0 mg/kg qow. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
3.0 mg/kg QW
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Reporting group description |
This reporting group is based on the safety set and includes AEs with onset during the administration of IV treatment of sebelipase alfa at a dose of 3.0 mg/kg qw. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Feb 2015 |
− Removed ‘seroconversion rate’ and ‘time to seroconversion’ from the immunogenicity outcome variables. The intent was to characterize ADAs for all isotypes. In this study, a participant was considered to be ADA positive if they had at least 1 positive ADA titer at any time during the study. However, a single positive ADA result would not necessarily imply that a participant had seroconverted. Moreover, analysis of tolerization (for which no standard definition exists) would not be appropriate to these circumstances.
− Limited liver biopsy by the transjugular method to participants with advanced liver disease (as local facilities permitted), rather than recommending this for all study participants.
− Updated the guidance on the management of IARs based on clinical experience in other ongoing studies with sebelipase alfa.
− Clarified that AEs collected during hospitalization would be assessed and reported.
− Clarified that AEs occurring after signing the informed consent but before the first dose of study drug would only be recorded if deemed related to study procedures or requirements. |
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07 Dec 2015 |
- Clarified that the minimum duration of treatment would be “at least 52 weeks.” This clarification was added in response to Pediatric Committee comments on the paediatric investigation plan request for modification.
- Added a pharmacokinetics (PK) profile for participants receiving a dose decrease (the protocol already required a PK profile for participants receiving a dose increase), and added an ADA assessment prior to the first infusion at the new dose for all participants receiving a dose modification (increase or decrease). These additional data will support an evaluation of the relationship between immunogenicity, sebelipase alfa exposure, and clinical response during long-term treatment with sebelipase alfa.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |