| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| symptomatic hypertrophic cardiomyopathy (SHCM) |
| cardiomiopatia sintomatica ipertrofica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| heart disease |
| malattia cardiaca |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary study objective will be to demonstrate the efficacy of ranolazine in improving the Exercise capacity in patients affected by SHCM using the V02 peak technique |
| dimostrare l`efficacia e la sicurezza di Ranolazina nel migliorare la capacita' di esercizio, la funzione diastolica e lo stato sintomatico nei pazienti affetti da Cardiomiopatia Ipertrofica Sintomatica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives will be to demonstrate the efficacy of ranolazine on diastolic function, symptomatic status and natriuretic peptide biomarker proBNP in patients affected by SHCM. The assessment of safety by evaluation of adverse events, laboratory findings, the rest standard 12- lead ECG, detection of 24-hour arrhythmic burden by Holter ECG monitoring and physical examination will also be considered a secondary study objectives |
| Dimostrare l'efficacia di Ranolazina sulla funzione diastolica, lo stato sintomatico e il peptide biomarcatore natriuretico proBNP in pazienti affetti da Cardiomiopatia Ipertrofica Sintomatica. La valutazione della sicurezza mediante gli eventi avversi, i risultati di laboratorio, ECG standard 12 derivazioni a riposo, rilevazione per 24-ore delle aritmie tramite monitoraggio con Holter ECG e l'esame fisico saranno considerati obiettivi secondari dello studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| • Male and female gender; • Females of childbearing potential or within two years from the menopause must have a negative urine pregnancy test (females of childbearing potential must be using adequate contraceptive precautions such as implants, injectables, combined oral contraceptives, intrauterine devices, sexual abstinence or vasectomised partner); • Patients which fulfil conventional echocardiographic criteria for the diagnosis of SHCM: Maximum LV wall thickness >= 1.5 cm; • Patients aged > 18 years; • Patients with exertion symptoms and functional limitation (angina and or HF NYHA II-III); • Presence of sinus rhythm; • Peak V02 < 75% of predicted for age and gender; • Absence of resting LV outflow tract obstruction (peak gradient < 30 mmHg); • Written informed consent prior to enrolment into the study; Persons capable to understand the nature, significance and implications of the clinical trial. |
| • Uomini e donne; • Le donne in eta' fertile o entro due anni dalla menopausa devono avere un test di gravidanza urinario negativo (le donne in eta' fertile devono utilizzare adeguate precauzioni contraccettive, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o partner vasectomizzato); • Pazienti che soddisfano i criteri ecocardiografici convenzionali per la diagnosi di Cardiomiopatia Ipertrofica Sintomatica: pareti del ventricolo sinistro con spessore massimo ≥ 1.5 cm; • Pazienti con eta' > 18 anni; • Pazienti con sintomi da sforzo e limitazione funzionale (angina e/o insufficienza cardiaca di classe II-III NYHA); • Presenza di ritmo sinusale; • Picco V02 < 75% rispetto a quanto atteso in base a eta' e sesso; • Assenza a riposo di ostruzioni al flusso del ventricolo sinistro (gradiente del picco < 30 mmHg ) • Consenso informato scritto prima di essere arruolato nello studio; •Persone capaci di capire la natura, il significato e le implicazioni dello studio clinico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| • Females of childbearing potential not using adequate contraceptive precautions; • Females who are pregnant or lactating; • Presence of known coronary artery disease (CAD); • Presence of Chronic Obstructive Airways Disease; • Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors • Concomitant administration of dronedarone Class Ia (e.g. quinidine) or Class III (e.g. dofetilide, sotalol) antiarrhythmics other than amiodarone, or other QT-prolonging drugs; Concomitant use of CYP3A4 inducers (e.g. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John‟s Wort) • Patients with QTc at baseline >= 500 ms; • Any clinically relevant haematological or biochemical abnormality on routine screening, according to Investigator`s judgment; • Severe concurrent pathology, including terminal illness (cancer, AIDS, etc.); • Severe renal impairment defined as GFR < 29 mL/min; creatinine level > 2.5 mg/dL; GFR must always be calculated; • Moderate or severe hepatic impairment or hepatic insufficiency defined as SGOT or SGPT > 2 times greater than normal upper limit or total serum bilirubin > 1.5 times greater than normal upper limit; • Dementia, psychosis, alcoholism (>280 g ethanol/week for male or >140 g ethanol/week for female patients) or chronic abuse of medicines, drugs or psychoactive substances; • Conditions which in the Investigator`s opinion may interfere with the study`s execution or due to which the patient should not participate for safety reasons; • Risk of low patient cooperation; • Inability or unwillingness to issue the informed consent; • Inability to perform a cardiopulmonary test; • Lactose intolerance; Hypersensitivity to ranolazine or one of the excipients. |
| • Donne in eta' fertile che non usano adeguate precauzioni contraccettive; • Donne che sono incinte o che stanno allattando; • Presenza di Coronaropatie conosciute; • Presenza di Broncopneumopatia cronica ostruttiva; • Terapia concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori proteasici dell’HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) • Terapia concomitante con Dronedarone, antiaritmici, escluso amiodarone, di Classe Ia (e.g. quinidina) o Classe III (e.g. sotalolo), o altri farmaci che prolungano il tempo di QT; •Uso concomitante di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, St. John’s Wort) • Pazienti con QTc basale ≥ 500 ms; • Ogni anormalita' ematologica o biochimica che a giudizio dello sperimentatore sia clinicamente rilevante; • Gravi patologie concomitanti, incluse malattie terminali (neoplasie, AIDS, ecc.); • Insufficienza renale grave definita come GFR < 29 mL/min o creatinina > 2.5 mg/dL; il valore di GFR deve sempre essere calcolato; • Squilibrio epatico moderato o grave o insufficienza epatica definita come livelli di SGOT o SGPT > 2 volte del limite massimo di normalita' o livelli di bilirubina serica totale > 1.5 volte rispetto al limite massimo di normalita'; • Demenza, psicosi, alcolismo (consumo di >280 g di etanolo alla settimana per i pazienti maschi o >140 g di etanolo alla settimana per le pazienti femmine) o abuso cronico di farmaci, droghe o sostanze psicoattive; • Condizioni che a giudizio dello sperimentatore possono interferire con l’esecuzione dello studio o a causa delle quali il paziente non possa partecipare allo studio per motivi di sicurezza; • Rischio di bassa cooperazione da parte del paziente; • Incapacita' o non volonta' di rilasciare il consenso informato; • Inabilita' ad effettuare il test cardiopolmonare; • Intolleranza al lattosio; •Ipersensibilita' alla ranolazina o ad uno degli eccipienti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Evaluation of Exercise Capacity with the V02 peak in patients with SHCM after 5 months of treatment with ranolazine or placebo |
| Valutazione della capacita' di esercizio fisico in pazienti affetti da Cardiomiopatia Ipertrofica Sintomatica usando la tecnica del picco di consumo di ossigeno (picco V02) dopo 5 mesi di trattamento con Ranolazina o Placebo al massimo dosaggio raggiunto. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 5 months |
| dopo 5 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| E/E' ratio evaluation; Natriuretic peptides biomarkers evaluation (proBNP biomarkers); Symptomatic Status evaluation (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire) |
| - Valutazione dei cambiamenti dovuti al trattamento nel rapporto E/E’ usando la tecnica del Doppler Tissutale; - Valutazione del proBNP; - Valutazione dello stato sintomatico usando il Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ); - Valutazione della sicurezza tramite: o Esame fisico completo; o Test di laboratorio; o 12-lead ECG; o Rilevazione per 24-ore delle aritmie tramite monitoraggio con Holter ECG; o Raccolta degli eventi avversi nella popolazione in studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 1 and 5 months |
| dopo 1 e 5 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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