Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Belimumab plus Standard of Care versus Placebo plus Standard of Care in Adult Subjects with Active Lupus Nephritis
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Summary
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EudraCT number |
2011-004570-28 |
Trial protocol |
HU DE GB BE ES CZ NL FR |
Global end of trial date |
12 Mar 2020
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
11 Mar 2021
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First version publication date |
27 Jun 2020
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BEL114054
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
GlaxoSmithKline
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Sponsor organisation address |
980 Great West Road, Brentford, Middlesex, United Kingdom,
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Public contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 8664357343, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Scientific contact |
GSK Response Center, GlaxoSmithKline, 1 8664357343, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Jun 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Mar 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of belimumab in adult participants with active lupus nephritis.
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Protection of trial subjects |
Not Applicable
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Jul 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 45
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 76
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Worldwide total number of subjects |
448
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EEA total number of subjects |
70
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
446
|
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From 65 to 84 years |
2
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study evaluated safety and efficacy of IV belimumab 10mg/kg plus SoC compared to placebo plus SoC in adult participants with active lupus nephritis. This was a Phase3, multi-center, multi-national study consisting of a randomized, double-blind, placebo-controlled period and an open-label extension period.The study was conducted in 21 countries | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 797 participants were screened of which 349 participants failed screening and 448 participants were randomized in double-blind period. In open-label period, a total of 257 participants were enrolled of which 2 participants did not receive open-label study treatment and 255 participants received open-label belimumab. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double-blind period (Up to Week 104)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo to Belimumab 10 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive matching placebo intravenous (IV) plus standard of care (SoC) on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to placebo IV plus SOC received Belimumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
In double-blind period, participants were administered with Placebo IV along with SoC on Days 0, 14, 28, and then every 28 days thereafter through Week 100, with a final evaluation at Week 104
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Arm title
|
Belimumab 10 mg/kg to Belimumab 10 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 mg/kg IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to belimumab 10 mg/kg IV plus SOC continued to receive Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Belimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
In double-blind period, all participants were administered with Belimumab 10 mg/kg IV along with SoC on Days 0, 14, 28, and then every 28 days thereafter through Week 100, with a final evaluation at Week 104.
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Period 2
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Period 2 title |
Open-label period (Up to Week 28)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo to Belimumab 10 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive matching placebo intravenous (IV) plus standard of care (SoC) on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to placebo IV plus SOC received Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Belimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In open-label extension period, eligible participants received Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose).
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Arm title
|
Belimumab 10 mg/kg to Belimumab 10 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 mg/kg IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to belimumab 10 mg/kg IV plus SOC continued to receive Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Belimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
In open-label extension period, eligible participants received Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose).
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Of the 356 participants who completed the double-blind period, 279 were eligible for open-label treatment. As enrolling into the open-label period was optional, only 257 participants enrolled, of whom 255 started open-label treatment. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo to Belimumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive matching placebo intravenous (IV) plus standard of care (SoC) on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to placebo IV plus SOC received Belimumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Belimumab 10 mg/kg to Belimumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 mg/kg IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to belimumab 10 mg/kg IV plus SOC continued to receive Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo to Belimumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive matching placebo intravenous (IV) plus standard of care (SoC) on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to placebo IV plus SOC received Belimumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||
Reporting group title |
Belimumab 10 mg/kg to Belimumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 mg/kg IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to belimumab 10 mg/kg IV plus SOC continued to receive Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||
Reporting group title |
Placebo to Belimumab 10 mg/kg
|
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive matching placebo intravenous (IV) plus standard of care (SoC) on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to placebo IV plus SOC received Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||
Reporting group title |
Belimumab 10 mg/kg to Belimumab 10 mg/kg
|
||
Reporting group description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 mg/kg IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to belimumab 10 mg/kg IV plus SOC continued to receive Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||
Subject analysis set title |
Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive matching placebo IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race.
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Subject analysis set title |
Belimumab 10 mg/kg
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 milligrams per kilogram (mg/kg) IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race.
|
||
|
|||||||||||||
End point title |
Double-blind period: Percentage of participants with primary efficacy renal response (PERR) at Week 104 | ||||||||||||
End point description |
PERR is defined as urinary protein creatinine ratio <=0.7, estimated glomerular filtration rate (eGRF) was not more than 20 percent (%) below the pre-flare value or >=60 milliliters per minute per 1.73 square meter (mL/min/1.73m^2) and was not a treatment failure. Analysis was performed using a logistic regression model for the comparison between Belimumab and Placebo with covariates treatment group, induction regimen (CYC vs. MMF), race (Black vs. Non-Black), Baseline urine protein-creatinine ratio (uPCR), and Baseline eGFR. Modified Intent-to-treat (mITT) Population consisted of all randomized participants who received at least one dose of study treatment and were not excluded due to Good Clinical Practice (GCP) non-compliance. Percentage of participants with PERR at Week 104 has been presented.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 104
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [1] - mITT Population [2] - mITT Population |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison between Belimumab 10 mg/kg and placebo using odds ratio and its corresponding 95% confidence interval has been presented.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Belimumab 10 mg/kg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
446
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0311 [3] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.55
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.04 | ||||||||||||
upper limit |
2.32 | ||||||||||||
| Notes [3] - P-value was calculated using logistic regression model. Test 1 of 5 in a step-down sequential testing procedure. |
|||||||||||||
|
||||||||||||||||
End point title |
Open-label period: Number of participants reporting adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) [4] | |||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant or clinical investigation participant, temporarily associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. A SAE is any untoward medical occurrence that, at any dose: resulting in death, is life threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect, any other situation according to medical or scientific judgment or all events of possible drug-induced liver injury with hyperbilirubinemia were categorized as SAE. Number of participants with AEs and SAEs have been reported.
|
|||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
From first open-label dose up to open-label Week 32 (8 weeks after last dose)
|
|||||||||||||||
| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: There are no statistical data to report. |
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|
||||||||||||||||
| Notes [5] - Safety open-label population comprised of participants who received one dose of open-label treatment [6] - Safety open-label population |
||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Open-label period: Number of participants reporting adverse events of special interest (AESI) [7] | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AESI is one of scientific and medical concern specific to the product, for which ongoing monitoring and rapid communication by investigator to sponsor can be appropriate. A summary of protocol defined AESIs include malignant neoplasms including and excluding non-melanoma skin cancer (NMSC), post-infusion systemic reactions (PISR), all infections of special interest (opportunistic infections [OI], Herpes Zoster [HZ], tuberculosis [TB], and sepsis), depression (including mood disorders and anxiety)/suicide/self-injury and deaths.
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|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From first open-label dose up to open-label Week 32 (8 weeks after last dose)
|
|||||||||||||||||||||||||||
| Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: There are no statistical data to report. |
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|
||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [8] - Safety open-label population [9] - Safety open-label population |
||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Double-blind period: Percentage of participants with complete renal response (CRR) at Week 104 | ||||||||||||
End point description |
CRR is defined as urinary protein creatinine ratio <0.5, eGRF was not more than 10% below the pre-flare value or >=90 mL/min/1.73m^2 and was not a treatment failure. Analysis was performed using a logistic regression model for the comparison between Belimumab and Placebo with covariates of induction regimen (CYC vs. MMF), race (Black vs. Non-Black), Baseline uPCR and Baseline eGFR. Percentage of participants with CRR at Week 104 has been presented.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 104
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [10] - mITT Population. [11] - mITT Population. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison between Belimumab 10 mg/kg and placebo using odds ratio and its corresponding 95% confidence interval has been presented.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Belimumab 10 mg/kg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
446
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0167 [12] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.74
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.11 | ||||||||||||
upper limit |
2.74 | ||||||||||||
| Notes [12] - P-value was calculated using logistic regression model. Test 2 of 5 in a step-down sequential testing procedure |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Double-blind period: Percentage of participants with PERR at Week 52 | ||||||||||||
End point description |
PERR is defined as urinary protein creatinine ratio <=0.7, eGRF was not more than 20% below the pre-flare value or >=60 mL/min/1.73m^2 and was not a treatment failure. Analysis was performed using a logistic regression model for the comparison between Belimumab and Placebo with covariates of induction regimen (CYC vs. MMF), race (Black vs. Non-Black), uPCR, and Baseline eGFR. Percentage of participants with PERR at Week 52 has been presented.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 52
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [13] - mITT Population. [14] - mITT Population. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison between Belimumab 10 mg/kg and placebo using odds ratio and its corresponding 95% confidence interval has been presented.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Belimumab 10 mg/kg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
446
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0245 [15] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.59
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.06 | ||||||||||||
upper limit |
2.38 | ||||||||||||
| Notes [15] - P-value was calculated using logistic regression model. Test 3 of 5 in a step-down sequential testing procedure. |
|||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Double-blind period: Number of participants with time to death or renal related event | |||||||||
End point description |
Events are defined as the first event experienced among the following: death, progression to end stage renal disease, doubling of serum creatinine from Baseline, renal worsening or renal-related treatment failure. Participants who discontinued randomized treatment, withdrew from the study, were lost to follow-up, or had a non renal-related treatment failure were censored. Participants who completed the 104-week treatment period were censored at the Week 104 visit. Time to event is defined as event date minus treatment start date plus one. Analysis was performed using Cox proportional hazards model for the comparison between Belimumab and Placebo adjusting for induction regimen, race, baseline uPCR and Baseline eGFR. Number of participants with time to death or renal related event up to Week 104 has been presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 104
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| Notes [16] - mITT Population. [17] - mITT Population. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||
Statistical analysis description |
Treatment comparison between Belimumab 10 mg/kg and placebo using Cox proportional hazards ratio and its corresponding 95% confidence interval has been presented.
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Comparison groups |
Placebo v Belimumab 10 mg/kg
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Number of subjects included in analysis |
446
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.0014 [18] | |||||||||
Method |
Cox proportional hazards model | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
0.51
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.34 | |||||||||
upper limit |
0.77 | |||||||||
| Notes [18] - P-value was calculated using Cox proportional hazards model. Test 4 of 5 in a step-down sequential testing procedure. |
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End point title |
Double-blind period: Percentage of participants with ordinal renal response (ORR) at Week 104 | |||||||||||||||||||||
End point description |
ORR is defined with respect to reproducible responses that included CRR, partial RR (PRR) and non responder. CRR is reported when uPCR was <0.5, eGFR was not more than 10% below pre-flare GFR or within normal range and not a treatment failure. PRR is >=50% decrease from Baseline in uPCR and one of the following: value <1 if Baseline <=3, or value <3 if the Baseline was >3, eGFR not more than 10% below Baseline GFR or within normal range and not a treatment failure and not a CRR. Non responder is reported when neither CRR nor PRR criteria was met. Percentage of participants reporting CRR, PRR and non responders at Week 104 has been presented.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 104
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| Notes [19] - mITT Population. [20] - mITT Population. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Belimumab 10 mg/kg
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Number of subjects included in analysis |
446
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0096 [21] | |||||||||||||||||||||
Method |
Rank ANCOVA | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [21] - P-value is rank analysis of covariance model comparing Belimumab and Placebo with covariates for treatment group, induction regimen(CYC vs MMF),race(Black vs Non-black), Baseline uPCR, and eGFR. Test 5 of 5 in step-down sequential testing procedure. |
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End point title |
Double-blind period: Number of participants reporting on-treatment AEs and SAEs | |||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant or clinical investigation participant, temporarily associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. A SAE is any untoward medical occurrence that, at any dose: resulting in death, is life threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect, any other situation according to medical or scientific judgment or all events of possible drug-induced liver injury with hyperbilirubinemia were categorized as SAE. Number of participants with on-treatment AEs and SAEs has been reported.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 104
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| Notes [22] - Safety Population comprised of all randomized participants who received one dose of study treatment [23] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Double-blind period: Number of participants reporting AESI | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AESI is one of scientific and medical concern specific to the product, for which ongoing monitoring and rapid communication by investigator to sponsor can be appropriate. A summary of protocol defined AESIs include malignant neoplasms including and excluding non-melanoma skin cancer (NMSC), post-infusion systemic reactions (PISR), all infections of special interest (opportunistic infections [OI], Herpes Zoster [HZ], tuberculosis [TB], and sepsis), depression (including mood disorders and anxiety)/suicide/self-injury and deaths. On-treatment data is displayed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to Week 104
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| Notes [24] - Safety Population [25] - Safety Population |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All-cause mortality, non-SAEs and SAEs were summarised from the start of the first treatment up to Week 104 in double-blind period and from the first open-label dose up to Week 32 (8 weeks after last dose) in open-label extension period.
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Adverse event reporting additional description |
All-cause mortality, non-SAEs and SAEs were reported for safety population (double-blind period) and safety open-label population (open-label period). Non-serious adverse events not meeting 5% in the open label period were reported as 0% incidence but could have incidences between 0 and 5%.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive matching placebo IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Belimumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 mg/kg IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo to Belimumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive matching placebo intravenous (IV) plus standard of care (SoC) on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (high dose cortiocsteroids [HDCS] plus Cyclophosphamide [CYC] versus [vs.] HDCS plus Mycophenolate Mofetil [MMF]) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to placebo IV plus SOC received Belimumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Belimumab 10 mg/kg to Belimumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive Belimumab 10 mg/kg IV plus SoC on Days 0 (Baseline), 14, 28 and then every 28 days thereafter through 100 Weeks with a final evaluation for the double-blind treatment period at Week 104. The randomization was stratified by their induction regimen (HDCS plus CYC vs. HDCS plus MMF) and race. After completing the double-blind period, eligible participants that were randomized to belimumab 10 mg/kg IV plus SOC continued to receive Belimumab 10 mg/kg every 28 days until Week 24 with a final evaluation at Week 28 (4 weeks after the last dose) in open-label extension period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Jan 2012 |
Amendment 01: Applied to all countries and sites. The protocol was modified to clarify exclusion criteria, concurrent medications and standard of care, addition of anti-malarials, and use of corticosteroids. There were also changes to prohibited medications and non-drug therapies, live vaccines, screening procedures, and the double-blind treatment period and study calendar. An open-label extension replaced the continuation phase. An exploratory analysis of urinary biomarkers related to lupus nephritis was added. Clarifications were made to the withdrawal of study treatment and adverse event reporting sections. The endpoints and statistical analysis sections were updated to reflect changes made in other sections of the protocol. |
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08 Mar 2012 |
Amendment 02: Applied to all countries and sites. The protocol was modified to require participants to remain under clinical supervision for 3 hours after completion of the first 2 infusions. Results for biological markers measured by florescence activated cell sorting (FACS) were added to the list of laboratory results not provided to study sites. Language describing participant un-blinding in the protocol was amended. Language regarding the body weight used for dose calculation was corrected. |
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16 Aug 2012 |
Amendment 02 (Thailand): Implemented and applied only in Thailand. In this amendment the protocol was modified to change the recommended duration of Investigational Product (IP) infusion from 1 hour to approximately 2-3 hours. Hereafter this amendment was incorporated as an appendix to the main protocol as a country specific requirement. |
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11 Feb 2014 |
Amendment 03: Applied to all countries and sites. In this amendment the protocol was modified to expand Hepatitis B serology testing, to exclude participants who tested positive according to the criteria specified, and to specify hepatitis C screening. Screening and induction initiation windows were extended and exclusion criteria were modified. Clarification was added for screening for active or latent infections. Six-month follow-up immunogenicity sample collection for participants with positive response at 8-week follow-up was removed. A belimumab Benefit and Risk Assessment, and a preliminary assessment specific to the lupus nephritis participant population were added. Inclusion criterion, urine collection for urinary sediment analysis, 24-hour urine collection, and serum creatinine were revised for clarification. Information on non-acute delayed type hypersensitivity reaction and symptoms was added. Instructions for monitoring and managing cases of Grade 4 immunoglobulin G (IgG) were clarified. Steroid rescue for non-renal systemic lupus erythematosus (SLE) disease activity and non-SLE disease activity was revised. Measurement of vital signs and a 12-lead electrocardiogram (ECG) were added. Timing of pharmacokinetic sampling in participants who withdrew from the study was clarified. Reason for treatment withdrawal was modified to include “Missing 3 or more consecutive doses of study drug”. The adverse events section was modified throughout for consistency. Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) text was updated. The Data Monitoring Committee (DMC) and its abbreviation was corrected to Independent Data Monitoring Committee (IDMC) and to indicate that all serious adverse events (SAEs) are monitored by the IDMC. New appendices were added to provide the questionnaires for the possible suicidality-related history questionnaire (PSRHQ), the possible suicidality-related questionnaire (PSRQ), and the Country-specific Requirements for Thailand. |
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29 Aug 2014 |
Amendment 04 (China): Implemented and applied only in China. The protocol was modified for participants in China regarding the hepatitis B exclusion criteria. The protocol was modified to clarify that participants in China positive test for Hepatitis C antibody were to be excluded without confirmatory Hepatitis C ribonucleic acid-polymerase chain reaction (RNA-PCR) testing. A urine pregnancy test at the 8-week follow-up visit was added. The protocol was modified to clarify that participants in China will have SAEs collected from the time a participant consented to participate in the study. Screening visit/Study week was corrected to align with the change in Amendment 03. Sections of the protocol affected by these changes have been modified accordingly. |
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16 Mar 2015 |
Amendment 05: Applied in all countries and sites, except for those with a local version amendment. In this amendment the eligibility criteria, exclusion criteria, and relevant sections were modified. The Risk-Benefit and concomitant medications sections were updated. A urine pregnancy test was added at the 8-week follow-up visit, and an instruction that women of child-bearing potential must be reminded of the requirement to report any pregnancy that occurred through 16 weeks following the last dose of IP. Sections of the protocol affected by this change were modified accordingly. The section on liver safety evaluation was replaced for consistency with GlaxoSmithKline (GSK) standards. Additional Hepatitis B monitoring was added. Study calendars and relevant footnotes were updated to reflect changes made in other sections of the protocol. |
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17 Mar 2015 |
Amendment 05 (France 1): Implemented and applies only in France. In addition to the changes described above for Amendment 05 for all sites, at the request of the French National Agency for Medicines and Health Products Safety (ANSM), the protocol was revised to include guidance for French investigators to evaluate suspected cases of PML using brain imaging and PCR on cerebrospinal fluid for John Cunningham virus (JCV). |
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13 Jul 2016 |
Amendment 05 (France 2): Implemented and applies only in France. In addition to the changes described above for Amendment 05 (1), at the request of the ANSM, the protocol was modified to comply with the information updated in November 2015 in the Cellcept Summary of Product Characteristics (SPC) and package leaflet. |
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25 Apr 2017 |
Amendment 06: Applied in all countries and sites, except for those with a local version amendment. In this amendment the renal response definition used for key efficacy endpoints evaluation was modified. Calculated glomerular filtration rate (GFR) was changed to estimated GFR to be used for all renal function evaluations. Time to first renal flare was added as a major secondary efficacy endpoint. Clarification was added regarding timing of the renal biopsy; other relevant sections/text have been modified accordingly. In Study Design and Statistical analysis sections, clarifications regarding target sample size and sample size calculations were added. Contraception requirements were updated. GFR calculation was corrected to include “per 1.73 square meter (/1.73m^2)”. Benefit-Risk section text was updated in line with current belimumab safety information. The concomitant medications section was updated to clarify concurrent medication rules applicable to the double-blind period. Information regarding the concurrent medications prohibited during the open-label period was moved from Section 6 to Section 5. Laboratory text section was updated with the most recent simplified Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation for estimation of GFR. The IDMC requested removal of the requirement to review of Grade 4 IgG reductions on an expedited basis. The text in the IDMC section was changed accordingly. In Statistical analysis section, the Van Elteren test was replaced with a Rank analysis of covariance (ANCOVA) for the primary and major secondary endpoints analysis. Updates were also made to how missing values will be handled, how the sensitivity analyses will be performed, and additional other efficacy endpoints were defined. The rate of renal flare from Week 24, time to first renal flare from Week 52, and the rate of renal flare from Week 52 were also added as other efficacy endpoints and for some of the other efficacy endpoints, clarification text has been added. |
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26 Apr 2017 |
Amendment 06 (France): Implemented and applied only in France. It contains the same global protocol changes described in Section 4.3.9 in a separate protocol amendment created for specifically for use in France. |
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24 Jan 2019 |
Amendment 07: Applied in all countries and sites, except for those with a local version amendment. In this amendment the primary endpoint and the time to renal flare at Week 24 endpoint were changed. The testing hierarchy and the analysis methodology of the major secondary endpoints was revised accordingly. Power calculations were added to the sample size section. The Study Design schematic was updated for the changes to the primary and major secondary endpoints. A subgroup for Baseline renal biopsy class was added. Other efficacy endpoints were updated to be consistent with and supportive of the revised testing hierarchy. Endpoints inadvertently omitted were added to other efficacy endpoints. The timeframe for pregnancy reporting was updated to sponsor requirements. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
