| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with HER2-positive early breast cancer. |
| Patienten mit unbehandeltem primären HER2-positivem Brustkrebs. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the pathological complete response (pCR=ypT0/is ypN0) rates of neoadjuvant treatment of afatinib in combination with weekly paclitaxel + trastuzumab followed by
epirubicin/cyclophosphamide/trastuzumab in patients with HER2-positive primary breast cancer. |
| Bestimmung der Rate der pathologischen Komplett-remission (pCR=ypT0/is ypN0) nach neoadjuvanter Behandlung mit Afatinib und Trastuzumab in Kombination, gefolgt von Afatinib und Trastuzumab mit wöchentlichem Paclitaxel sowie Epirubicin, Cyclo-phosphamid und Trastuzumab bei Patientinnen mit unbehandeltem, primärem HER2-positivem Brustkrebs. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine the rates of ypT0 ypN0; ypT0; ypT0/is; ypN0; and regression grades according to Sinn.
- To determine the response rates of the breast tumor and axillary nodes by physical examination and imaging tests (sonography, mammography, or MRI) after 6 weeks of the 2 anti-HER2 agents alone and at surgery.
- To determine the breast and axilla conservation rate after treatment.
- To assess the toxicity and compliance.
- To correlate skin toxicity and diarrhoea with pCR.
- To examine and compare pre-specified molecular markers such as EGFR, HER2, HER3, HER4, TGFß, EGF, AREG, HBEGF, BTC, EPIGEN, EREG, NRG1, NRG2, neuroglycan, tomoregulin, NRG4 and NRG3K-RAS, MET, IGF1R, IRS1, PTEN, FGFR1, FGFR2, FGFR3, AXL, RET, and PDGFR; EGFR signature, Ki67, p95HER2, and PI3K mutation before start of afatinib+trastuzumab, before and after chemotherapy. |
- Bestimmung der Rate von ypT0 ypN0, ypT0, ypT0/is, ypN0 und Regressionsgrad nach Sinn.
- Bestimmung der Ansprechrate von Brusttumor und axillären Lymphknoten anhand körperlicher Untersuchungen und bildgebender Verfahren (Sonographie, Mammogrphie oder MRT) nach Ende der sechswöchigen Gabe von Afatinib und Trastuzumab und nach der Operation.
- Bestimmung der Rate von Brust- und axillärer Erhaltung nach Therapie.
- Beurteilung der Toxizität und Compliance.
- Ermittlung der Korrelation der pCR-Rate mit Hauttoxizitäten bzw. Diarrhö.
- Untersuchung definierter Biomarker wie EGFR, HER2, HER3, HER4, TGFß, EGF, AREG, HBEGF, BTC, EPIGEN, EREG, NRG1, NRG2, Neuroglycan, Tomo-regulin, NRG4, NRG3K-RAS, MET, IGF1-R, IRS1, PTEN, FGFR1, FGFR2, FGFR3, AXL, RET, DGFR, der EGFR-Signatur, Ki67, p95HER2 und PI3K-Mutationen vor Beginn der Gabe von Afatinib und Trastuzumab sowie vor und nach der Chemotherapie. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent for all study procedures according to local regulatory requirements prior to beginning of specific protocol procedures.
2. Complete baseline documentation must be sent to GBG Forschungs GmbH.
3. Unilateral primary carcinoma of the breast, confirmed histologically by core biopsy. Fine-needle aspiration is not sufficient. Incisional biopsy is not allowed. Tumor lesion in the breast with a sonographical size of ≥ 2 cm in maximum diameter. The lesion has to be measurable in two dimensions, preferably by sonography. In case of inflammatory disease, the extent of inflammation can be used as measurable lesion.
4. Operable or locally advanced or inflammatory breast cancer (cT2 - cT4a-d). In patients with multifocal or multicentric breast cancer, the largest lesion should be measured.
5. Centrally confirmed positive HER2 status detected on core biopsy. HER2-positive is defined as IHC 3+ by a validated test method or FISH/SISH ratio > 2.0. Formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) breast tissue from core biopsy has therefore to be sent to the Department of Pathology at the Charité, Berlin, prior to randomisation.
6. Centrally confirmed hormone receptor status (ER/PgR).
7. Age ≥ 18 years.
8. Karnofsky Performance status ≥ 80%.
9. Normal cardiac function must be confirmed by ECG and cardiac ultrasound (LVEF or shortening fraction) within 3 months prior to randomisation. Results must be above 55%.
10. Laboratory requirements:
Hematology
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 109 / L and
- Platelets ≥ 100 x 109 / L and
- Hemoglobin ≥ 10 g/dL (≥ 6.2 mmol/L)
Hepatic function
- Total bilirubin < 1.5x UNL and
- ASAT (SGOT) and ALAT (SGPT) ≤ 1.5x UNL and
- Alkaline phosphatase ≤ 2.5x UNL.
Renal function
- Creatinine ≤ 175 µmol/L (2 mg/dL) < 1.5x UNL.
11. Negative pregnancy test (urine or serum) within 14 days prior to randomisation for all women of childbearing potential.
12. Complete staging work-up within 3 months prior to randomisation. All patients must have bilateral mammography, breast ultrasound (≤ 21 days), breast MRI (optional), chest X-ray (PA and lateral), abdominal ultrasound or CT scan or MRI, and bone scan done. In case of positive bone scan, bone X-ray is mandatory. Other tests may be performed as clinically indicated.
13. Patients must be available and compliant for treatment and follow-up. Patients registered on this trial must be treated at the participating or at a cooperating centre. |
1. Schriftliche Einwilligungserklärung vor Beginn für alle im Prüfplan beschriebenen Studienprozesse gemäß der lokalen gesetzlichen Bestimmungen.
2. Komplette Baseline-Dokumentation muss an die GBG Forschungs GmbH gesendet werden.
3. Unilateraler primärer Brustkrebs, histologisch bestätigt durch Stanzbiopsie. Feinnadelaspiration und Inzisionsbiopsie sind nicht erlaubt. Tumorläsion in der Brust mit einer sonographischen Größe von ≥ 2 cm (größter Durchmesser). Die Läsion muss in zwei Dimensionen, vorzugsweise im Ultraschall, messbar sein.
Im Falle eines inflammatorischen Karzinoms kann das Ausmaß der Rötung als messbare Läsion verwendet werden.
4. Operabler oder lokal fortgeschrittener oder inflammatorischer Brustkrebs (cT2 - cT4a-d). Bei Patientinnen mit multifokalem oder multizentrischem Brustkrebs muss die größte Läsion ausmessbar sein.
5. Zentral bestätigter, positiver HER2-Status anhand der Stanzbiopsie. HER2-positiv ist definiert als IHC 3+ mit einem validierten Test oder FISH/SISH > 2,0. Formalin-fixiertes und in Paraffin eingebettetes (FFPE)-Gewebe der Stanzbiopsie muss vor der Randomisation einer Patientin an die DAFNE Zentralpathologie (Charité Berlin) gesendet werden.
6. Zentrale Bestimmung des Hormonrezeptor-Status (ER/pgR).
7. Alter ≥ 18 Jahre.
8. Karnofsky Performance Status ≥ 80%.
9. Normale Herzfunktion muss durch EKG und Herz-Ultraschall (LVEF oder Shortening Fraction) innerhalb von 3 Monaten vor Randomisation bestätigt werden (LVEF > 55%).
10. Laboruntersuchungen
- Hämatologie
Neutrophile (ANC) ≥ 2,0 x 109/l und
Thrombozyten ≥ 100 x 109/l und
Hämoglobin ≥ 10 g/dl (≥ 6,2 mmol/l).
- Leberfunktion
Gesamt-Bilirubin < 1,5x oberer Normalwert und
ASAT (SGOT) und ALAT (SGPT) ≤ 1,5x oberer Normalwert und
Alkalische Phosphatase ≤ 2,5x oberer Normalwert.
- Nierenfunktion
Kreatinin ≤ 175 µmol/l (2 mg/dl) oder < 1,5x oberer Normalwert.
11. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 14 Tagen vor Randomisation bei allen Frauen im gebärfähigen Alter.
12. Komplette Staging-Untersuchungen innerhalb von 3 Monaten vor Randomisation. Für alle Patientinnen müssen bilaterale Mammographie, Brustultraschall (≤ 21 Tage), Brust-MRT (optional), Röntgen-Thorax (PA und lateral), Ultraschall oder CT oder MRT des Abdomens sowie ein Knochenszintigramm durchgeführt werden. Im Falle eines positiven Knochenszintigramms ist eine Röntgenuntersuchung der Knochen durchzuführen. Falls klinisch indiziert, können weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
13. Patientinnen müssen für die Therapie und das Follow-up bereit und verfügbar sein. Patientinnen müssen am teilnehmenden oder am kooperierenden Prüfzentrum behandelt werden. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Bilateral breast cancer.
2. Prior chemotherapy for any malignancy.
3. Prior radiation therapy for breast cancer.
4. Pregnant or lactating patients. Patients of childbearing potential must implement adequate non-hormonal contraceptive measures (barrier methods, intrauterine contraceptive devices, sterilisation) during study treatment.
5. Inadequate general condition (not fit for anthracycline-taxane based chemotherapy) as per investigator assessment.
6. Previous malignant disease with a disease-free period of less than 5 years (except CIS of the cervix and non-melanomatous skin cancer).
7. Known or pre-existing interstitial lung disease.
8. Known or suspected congestive heart failure (NYHA > I) or coronary heart disease, angina pectoris requiring antianginal medication, previous history of myocardial infarction, evidence of transmural infarction on ECG, uncontrolled or poorly controlled arterial hypertension (i.e. BP > 160 / 90 mm Hg under treatment with two antihypertensive drugs), rhythm abnormalities requiring permanent treatment, clinically significant valvular heart disease.
9. History of significant neurological or psychiatric disorders including psychotic disorders, dementia or seizures that would prohibit the understanding and giving of informed consent.
10. Chronic-inflammatory bowel diseases.
11. Pre-existing motor or sensory neuropathy of a severity grade ≥ 2 by NCI criteria.
12. No evidence or history of infection (including hepatitis B, C or HIV).
13. Definite contraindications for the use of corticosteroids except inhalative corticoids.
14. Known hypersensitivity reaction to one of the investigational compounds or incorporated substances used in this protocol.
15. Concurrent treatment with:
- chronic corticosteroids unless initiated > 6 months prior to study entry and at low dose (≤ 10 mg methylprednisolone or equivalent).
- sex hormones. Prior treatment must be stopped before study entry.
- other experimental drugs or any other anti-cancer therapy.
16. Participation in another clinical trial with any investigational, not marketed drug within 30 days prior to study entry.
17. Male patients. |
1. Bilateraler Brustkrebs.
2. Vorherige Chemotherapie gegen eine maligne Erkrankung.
3. Vorherige Strahlentherapie gegen Brustkrebs.
4. Schwangere oder stillende Patientinnen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine adäquate nicht-hormonelle Kontrazeption (Barriere-Methoden, intrauterine kontrazeptive Pessare, Sterilisierung) während der Studientherapie anwenden.
5. Unzureichender Allgemeinzustand (ungeeignet für eine Anthrazyklin-Taxan-haltige Chemotherapie) nach Entscheidung der Prüferin / des Prüfers.
6. Frühere Krebserkrankung mit einem krankheits-freien Intervall von weniger als 5 Jahren (ausgenommen CIS der Cervix und nicht-melanomatöses Karzinom der Haut).
7. Bekannte oder bestehende interstitielle Lungenerkrankung.
8. Bekannte oder Verdacht auf Herzinsuffizienz (NYHA > I) oder koronare Herzerkrankung, medikamentös zu behandelnde Angina pectoris, Z. n. Herzinfarkt, unkontrollierte arterielle Hypertension (d.h. Blutdruck > 160/90 mm Hg unter Therapie mit zwei Medikamenten), Arrhythmien, die eine dauerhafte Therapie erforderlich machen, und klinisch relevante Herzklappenerkrankung.
9. Vorbestehende relevante neurologische oder psychiatrische Erkrankung (z.B. Psychosen, Demenz oder Epilepsie), die das Verständnis der Studie und die Einverständniserklärung beeinträchtigen.
10. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen.
11. Vorbestehende motorische oder sensorische Neuropathie mit einem Schweregrad ≥ 2 nach NCI-CTC Kriterien.
12. Keine vorhergehende oder bestehende Infektion (u.a. Hepatitis B und C, HIV).
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der im Rahmen der Studie zu verwendenden Medikamente.
14. Anwendung von Kortikosteroiden, außer inhalative Kortikoide.
15. Gleichzeitige Behandlung mit:
- Dauerbehandlung mit Kortikosteroiden (außer diese wurde
> 6 Monate vor Studienbeginn begonnen und hat eine niedrige Dosis [≤ 10 mg Methylprednisolon oder gleichwertig]).
- Sexualhormone. Die Einnahme muss vor Studieneintritt beendet werden.
- andere experimentelle Substanzen oder eine andere Krebstherapie.
16. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit nicht zugelassenem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss in die Studie.
17. Männliche Patienten. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathological complete response of breast and lymph nodes (ypT0/is ypN0). |
| Pathologische Komplettremission von Brust und Lymphknoten (ypT0/is ypN0). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Pathological response will be assessed considering all removed breast and lymphatic tissues from all surgeries. Surgery takes place shortly after the 30 weeks treatment. |
| Das pathologische Ansprechen wird anhand aller bei der Operation entnommenen Brust- und Lymphgewebeproben analysiert. Die Operation findet unmittelbar nach der Therapiephase von 30 Wochen statt. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
Other pCR definitions (ypT0 ypN0; ypT0 ypN0/+; ypT0/is ypN0/+) ypTany ypN0, regression grade according to Sinn, response by physical examination, imaging response, breast conservation) will also be summarized as rates in the treatment group, two-sided 90% confidence intervals will be calculated according to Pearson and Clopper, these tests are considered explorative.
Clinical and imaging response will be assessed in the last week of the 6 weeks treatment period without chemotherapy and before surgery by physical examination and imaging tests. Sonography is the preferred examination, however, if sonography appears not to provide valid results or is not performed, other imaging tests will be considered with the following priority: MRI, mammography, computed tomogram. The same imaging method should be considered for the measurement before and after treatment.
For defined categories of efficacy (complete, partial, stable, or progression), the proportion of patients with success will be determined and appropriate confidence intervals will be calculated.
Patients in whom success cannot be determined (e.g. patients in whom histology is not evaluable) will be included in the denominator, i.e. these patients will affect the success rate in the same way as treatment failures. The clinical tumor response by palpation prior to surgery will also be presented, if applicable.
Breast conservation rate: All breast conserving surgeries (tumorectomies, segmentectomies, quadrantectomies) without reconstruction are summarized as rates.
Tolerability and Safety: Descriptive statistics will be given on the number of patients whose treatment had to be reduced, delayed or permanently stopped. The reason for termination includes aspects of efficacy (e.g. termination due to tumor progression), safety (e.g. termination due to adverse events) and compliance (e.g. termination due to patient's withdrawal of consent). Reasons for premature termination will be categorized according to the main reason and will be presented in frequency tables. Safety by toxicity grades are defined by the NCI-CTCAE version 4.0.
Translational research: Exploratory analyses will be performed to identify possible relationships between biomarkers and drug activity. The aim is to identify potential predictive parameters for sensitivity or resistance (pCR, no treatment effect according to regression score 0-1 according to Sinn). Missing data on response evaluation will be set to no response. |
Andere pCR-Definitionen (ypT0 ypN0, ypT0 ypN0/+, ypT0/is ypN0/+) ypT-jede ypN0, Regressionsgrad nach Sinn, Ansprechen anhand körperlicher Untersuchungen, Bildgebung, Brusterhaltung werden ebenso als Raten in jeder Behandlungsgruppe zusammengefasst, ein zweiseitiges 90%-Konfidenzintervall wird nach Pearson und Clopper berechnet, diese Tests sind als explorativ zu betrachten.
Das klinische und bildgebende Ansprechen wird in der letzten Woche der sechswöchigen Behandlungsdauer von Afatinib und Trastuzmab und vor der Operation durch körperliche und bildgebende Untersuchungen beurteilt. Die Sonographie ist die bevorzugte Untersuchung, falls sie jedoch keine validen Ergebnisse liefert oder sie nicht durchgeführt worden ist, werden andere bildgebende Verfahren mit folgender Priorität herangezogen: MRT, Mammographie, CT. Dabei sollte dasselbe bildgebende Verfahren bei der Messung vor und nach der Therapie angewendet werden.
Für definierte Kategorien von Wirksamkeit (Komplettremission, partielle Remission, stabile Erkrankung oder Progress) wird der Anteil der Patientinnen ermittelt und entsprechende Konfidenzintervalle berechnet.
Patientinnen, bei denen kein Ansprechen bestimmt werden kann (wenn z.B. histologische Befunde nicht auswertbar sind), werden in die Berechnung einbezogen, d.h., diese Patientinnen beeinflussen die Erfolgsrate in der gleichen Weise wie das Versagen der Behandlung. Das klinische Ansprechen des Tumors durch Palpation vor der Operation wird, falls zutreffend, ebenfalls ermittelt.
Rate der Brusterhaltenden Therapie: Alle brusterhaltenden Operationen (Tumorektomie, Segmentektomie, Quadrantektomie) ohne Rekonstruktion werden als Rate zusammengefasst.
Verträglichkeit und Sicherheit: Deskriptive Statistiken werden für die Anzahl der Patientinnen erstellt, deren Medikamentengabe reduziert, verschoben oder dauerhaft abgebrochen werden musste. Gründe für einen Abbruch umfassen Wirksamkeit (z.B. Abbruch aufgrund eines Tumor-Progresses), Sicherheit (z. B Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse) und Compliance (z.B. Abbruch aufgrund des Widerrufs der Einverständniserklärung durch die Patientin). Gründe für einen vorzeitigen Abbruch werden nach Hauptgründen kategorisiert und in Häufigkeitstabellen dargestellt. Die Sicherheit gemäß Toxizitätsgraden wird anhand der NCI-CTCAE Version 4.0 definiert.
Translationale Forschung: Es werden Analysen durchgeführt, um mögliche Zusammenhänge zwischen Biomarkern und der Wirksamkeit der Medikamente zu ermitteln und potentiell prädiktive Sensitivitäts- bzw. Resistenzmarker zu identifizieren (pCR, kein Behandlungseffekt gemäß Regressionsgrad 0-1 nach Sinn). Fehlende Daten bei der Evaluation des Ansprechens werden als „kein Ansprechen“ definiert. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Patient Last Visit. |
| Letzte Visite der letzten Patientin. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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