Clinical Trial Results:
Randomised, double-blind, placebo-controlled, 6 treatment, 4 period, incomplete cross-over trial to characterise the 24-hour lung function profiles of tiotropium + olodaterol fixed dose combination (2.5/5 µg, 5/5 µg), tiotropium (2.5 µg, 5 µg) and olodaterol (5 µg) (oral inhalation, delivered by the Respimat® Inhaler) after 6 weeks once daily treatment in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
Summary
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EudraCT number |
2011-004710-42 |
Trial protocol |
DE NL DK BE HU |
Global end of trial date |
12 Aug 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Jun 2016
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First version publication date |
16 Jul 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1237.20
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01559116 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173 , 55216 Ingelheim am Rhein , Germany,
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Public contact |
Clinical Trial Information Disclosure , QRPE Processes and Systems Coordination , +1 800 243 0127 , clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Information Disclosure , QRPE Processes and Systems Coordination , +1 800 243 0127 , clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Sep 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Jul 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Aug 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the trial is to determine the 24-hour FEV1-time profile of tiotropium + olodaterol FDC (2.5/5 μg, 5/5 μg), administered once daily by the RESPIMAT Inhaler, after 6 weeks of treatment.
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Protection of trial subjects |
An independent DMC was formed to ensure patient safety and was to make recommendations to the sponsor with regard to the continuation and potential modification or termination of the trial.
All patients were informed that they were free to withdraw their consent at any time during the study without penalty or prejudice. The patients were informed that their personal trial related data would be considered confidential and used by BI in accordance with the local data protection laws.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
27 Mar 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 94
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 47
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Worldwide total number of subjects |
259
|
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EEA total number of subjects |
205
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
172
|
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From 65 to 84 years |
87
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in the trial. Subjects attended specialist sites which would then ensure that they (the subjects) met all implemented inclusion/exclusion criteria. Subjects were not to be randomised to trial treatment if any one of the entry criteria were violated. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Arm title
|
All subjects | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All enrolled subject were included. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
all treatments combined subjects | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium (Tio), Olodaterol (Olo), Tio+Olo, placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
Randomised, double-blind, placebo-controlled, 6 treatment, 4 period, incomplete cross-over trial to characterise the 24-hour lung function profiles of tiotropium + olodaterol fixed dose combination (2.5/5 μg, 5/5 μg), tiotropium (2.5 μg, 5 μg) and olodaterol (5 μg) (oral inhalation, delivered by the Respimat® Inhaler) after 6 weeks once daily treatment in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one of the trial medication. Thus, even though 259 subjects were enrolled in the trail, 40 subjects were not treated. Therefore only 219 subjects were reported in the baseline period. |
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Period 2
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Period 2 title |
Overall trial (treatment period)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2 placebo inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks
|
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Arm title
|
Olo 5 μg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Olodaterol (Olo): one dose (5 μg) only | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Olodaterol
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
|
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Olodaterol: one dose only
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Arm title
|
Tio 2.5 μg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium (Tio): low dose | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
|
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Dosage and administration details |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks.
Tiotropium: low dose
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Arm title
|
Tio 5 μg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium (Tio): high dose | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks.
Tiotropium: high dose
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Arm title
|
T+O 2.5/5 μg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium + Olodaterol (T+O) fixed dose combination (FDC) low dose: low dose + one dose only | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tiotropium, Olodaterol FDC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks.
Tiotropium + Olodaterol (T+O) fixed dose combination (FDC) low dose: low dose + one dose only.
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Arm title
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T+O 5/5 μg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium+Olodaterol (T+O) fixed dose combination (FDC) high dose: high dose + one dose only | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tio, Olo FDC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Inhalation solution
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Routes of administration |
Inhalation use
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Dosage and administration details |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium+Olodaterol fixed dose combination (FDC) high dose: high dose + one dose only
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
Baseline characteristics are based on patients who were randomised after successfully completing the screening period and received at least one of the trial medication. Therefore 219 subjects were in baseline characteristic reporting group. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
All subjects
|
||
Reporting group description |
All enrolled subject were included. | ||
Reporting group title |
Placebo
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||
Reporting group description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks | ||
Reporting group title |
Olo 5 μg
|
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Reporting group description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Olodaterol (Olo): one dose (5 μg) only | ||
Reporting group title |
Tio 2.5 μg
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Reporting group description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium (Tio): low dose | ||
Reporting group title |
Tio 5 μg
|
||
Reporting group description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium (Tio): high dose | ||
Reporting group title |
T+O 2.5/5 μg
|
||
Reporting group description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium + Olodaterol (T+O) fixed dose combination (FDC) low dose: low dose + one dose only | ||
Reporting group title |
T+O 5/5 μg
|
||
Reporting group description |
2 inhalations once daily (a.m. dosing) for 6 weeks. Tiotropium+Olodaterol (T+O) fixed dose combination (FDC) high dose: high dose + one dose only |
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End point title |
Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1) AUC0-24h Response [L] After 6 Weeks Treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Area under the Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) after 6 weeks treatement-time curve from 0 to 24 h post-dose, using the trapezoidal rule, divided by the duration (24 h) to report in litres. Response was defined as the change from patient baseline.
Full Analysis Set (FAS): included all randomised patients who received at least 1 dose of study medication, had a period baseline measurement, and at least 1 evaluable postbaseline measurement for the primary endpoint at any Week 6 visit.
Pulmonary function test (PFT) time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1 and week 6 (details in description)
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Notes [1] - Full analysis set (FAS): definition in description [2] - FAS [3] - FAS [4] - FAS [5] - FAS [6] - FAS |
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Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
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Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.28
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.252 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.309 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [8] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.115
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.087 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.143 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [9] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.11
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.082 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.139 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [10] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.277
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.249 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.306 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [11] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.111
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.083 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.14 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.124
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.096 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.152 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [13] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.107
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.079 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.136 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs T+O 2.5/5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus T+O 2.5/5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
T+O 2.5/5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [14] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.8238 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.003
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.025 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.031 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [14] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [15] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.127
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.099 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.155 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tio 5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as Tio 5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v Tio 5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [16] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7722 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.004
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.024 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.032 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tio 2.5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as Tio 2.5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v Tio 2.5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
272
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [17] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3842 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.012
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.041 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.016 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [17] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (272) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tio 5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as Tio 5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v Tio 5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [18] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2487 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.012 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.045 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [18] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Olo 5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as Olo 5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Olo 5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
268
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.166
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.137 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.194 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (268) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tio 2.5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as Tio 2.5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
268
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [20] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.153
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.125 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.182 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [20] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (268) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Tio 5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures
(MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient
as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger
approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as Tio 5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Tio 5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.17
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.141 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.198 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.014
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [21] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
FEV1 AUC0-12h Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is a key secondary endpoint.
Area under the Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) after 6 weeks treatement-time curve from 0 to 12 h post-dose, using the trapezoidal rule, divided by the duration (12h) to report in litres. Response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [22] - FAS [23] - FAS [24] - FAS [25] - FAS [26] - FAS [27] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean and standard error (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect; compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [28] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.319
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.289 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.349 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [28] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [29] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.126
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.096 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.156 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [29] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [30] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.119
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.089 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.149 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [30] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [31] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.323
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.293 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.354 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [31] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [32] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.131
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.101 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.161 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [32] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [33] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.139
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.109 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.169 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [33] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [34] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.124
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.093 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.154 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [34] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
FEV1 AUC12-24h Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
This is a key secondary endpoint.
Area under the Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) after 6 weeks treatement-time curve from 12 to 24 h post-dose using the trapezoidal rule, divided by the duration (12 h) to report in litres. Response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [35] - FAS [36] - FAS [37] - FAS [38] - FAS [39] - FAS [40] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [41] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.243
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.212 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.273 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [41] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [42] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.103
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.074 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.133 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [42] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [43] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.102
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.072 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.132 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [43] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [44] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.232
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.201 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.262 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [44] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [45] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.093
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.063 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.123 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [45] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [46] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.11
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.08 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.14 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [46] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [47] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.091
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.061 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.121 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [47] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Trough FEV1 Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The trough was defined as the mean of the 23 h and 23 h50 min measurements at Visits 3, 5, 7, 9 and Response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [48] - FAS [49] - FAS [50] - FAS [51] - FAS [52] - FAS [53] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [54] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.207
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.173 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.241 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [54] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [55] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.092
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.059 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.126 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [55] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [56] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.079
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.045 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.113 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [56] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [57] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.201
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.167 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.235 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [57] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [58] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.086
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.052 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.12 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [58] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [59] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.101
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.067 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.135 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [59] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [60] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.073
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.039 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.107 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [60] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Peak(0-3h) FEV1 Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The peak was defined as the maximum value measured within the first 3 h post dosing and response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [61] - FAS [62] - FAS [63] - FAS [64] - FAS [65] - FAS [66] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [67] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.338
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.305 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.371 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [67] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
276
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [68] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.12
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.087 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.153 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [68] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (276) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [69] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.111
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.078 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.143 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [69] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (275) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [70] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.35
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.317 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.383 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [70] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [71] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.131
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.098 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.164 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [71] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [72] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.132
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.099 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.165 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [72] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
272
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [73] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.122
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.089 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.155 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.017
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [73] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (272) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
FVC AUC0-24h Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Area under the Forced Vital Capacity (FVC) after 6 weeks treatment period-time curve from 0 to 24 h post-dose using the trapezoidal rule, divided by the duration (24 h) to report in litres. Response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [74] - FAS [75] - FAS [76] - FAS [77] - FAS [78] - FAS [79] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [80] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.433
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.389 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.477 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.022
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [80] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [81] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.21
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.166 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.253 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.022
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [81] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [82] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.177
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.133 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.221 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.022
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [82] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [83] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.396
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.352 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.441 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.023
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [83] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [84] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.173
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.129 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.217 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.022
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [84] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [85] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.159
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.115 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.203 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.022
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [85] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [86] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.14
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.096 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.184 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.022
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [86] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
FVC AUC0-12h Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Area under the Forced Vital Capacity (FVC) after 6 weeks treatment period-time curve from 0 to 12 h post-dose using the trapezoidal rule, divided by the duration (12 h) to report in litres. Response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [87] - FAS [88] - FAS [89] - FAS [90] - FAS [91] - FAS [92] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [93] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.463
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.417 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.509 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.024
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [93] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [94] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.2
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.154 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.246 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.023
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [94] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [95] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.179
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.133 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.225 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.023
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [95] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [96] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.443
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.396 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.49 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.024
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [96] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [97] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.181
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.134 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.227 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.024
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [97] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [98] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.171
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.125 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.218 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.024
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [98] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [99] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.159
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.113 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.206 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.024
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [99] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
FVC AUC12-24h Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Area under the Forced Vital Capacity (FVC) after 6 weeks treatment period-time curve from 12 to 24 h post-dose
using the trapezoidal rule, divided by the duration (12 h) to report in litres. Response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [100] - FAS [101] - FAS [102] - FAS [103] - FAS [104] - FAS [105] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [106] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.404
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.355 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.453 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.025
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [106] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [107] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.219
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.17 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.267 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.025
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [107] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [108] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.174
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.126 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.223 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.025
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [108] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [109] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.351
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.301 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.025
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [109] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [110] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.166
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.117 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.214 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.025
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [110] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [111] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.148
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.099 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.197 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.025
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [111] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [112] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.121
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.072 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.17 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.025
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [112] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Trough FVC Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The trough was defined as the mean of the 23 h and 23 h50 min measurements at visits 3, 5, 7, 9 and response was defined as the
change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [113] - FAS [114] - FAS [115] - FAS [116] - FAS [117] - FAS [118] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [119] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.329
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.274 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.385 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [119] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [120] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.17
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.115 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.225 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [120] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (274) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [121] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.121
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.066 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.176 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [121] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
267
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [122] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.307
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.251 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.363 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.029
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [122] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (267) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [123] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.147
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.092 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.203 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [123] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [124] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.166
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.111 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.222 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [124] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [125] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0005 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.099
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.043 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.154 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [125] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Peak (0-3h) FVC Response [L] After 6 Weeks Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Peak (0-3h) Forced Vital Capacity (FVC) responses.
Peak was defined as the maximum value measured within the first 3 h post dosing and response was defined as the change from patient baseline.
PFT time schedule:
At Visits 2, 4, 6, 8: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2 and 3 h post-dose.
At Visits 3, 5, 7, 9: pre-dose PFT: 30 mins prior to inhalation of dose of study medication; post-dose PFT: 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 22, 23 h and 23h 50 min post-dose.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
baseline and after 6 weeks (details in description)
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Notes [126] - FAS [127] - FAS [128] - FAS [129] - FAS [130] - FAS [131] - FAS |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [132] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.462
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.408 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.516 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [132] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
276
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [133] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.159
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.105 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.212 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.027
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [133] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (276) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [134] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.151
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.098 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.205 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.027
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [134] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (275) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
270
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [135] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.452
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.398 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.507 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [135] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (270) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Olo 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Olo 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Olo 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
273
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [136] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.149
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.095 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.203 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [136] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (273) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 2.5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 2.5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 2.5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
271
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [137] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.161
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.107 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.216 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [137] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (271) does not reflect the actual number. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
T+O 2.5/5 vs Tio 5 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The adjusted mean (SE) are obtained from fitting a mixed effect model repeated measures (MMRM) including fixed
effects of treatment and period; period baseline and patient baseline as covariates; patient as a random effect;
compound symmetry covariance structure for within−patient variation and Kenward−Roger approximation of
denominator degrees of freedom.
The adjusted mean difference is calculated as T+O 2.5/5 minus Tio 5.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Tio 5 μg v T+O 2.5/5 μg
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
272
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [138] | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Adjusted mean difference | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.142
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.087 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.196 | ||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.028
|
||||||||||||||||||||||||||||
Notes [138] - The actual number of subjects analyzed is 219. As this is a cross over study and arms are not mutually exclusive, the pre-specified, automatically calculated number that is provided in the statistical analysis (272) does not reflect the actual number. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From drug administration until 21 days after the last administration, up to 92 days.
|
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo matching Tiotropium+Olodaterol fixed dose combination (FDC) solution for inhalation - RESPIMAT: 2 Oral inhalations once daily in the morning for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Olodaterol (5 µg)
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Reporting group description |
Olodaterol solution for inhalation - RESPIMAT: 2 oral inhalations once daily in the morning for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium (2.5 µg)
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Reporting group description |
Tiotropium solution for inhalation - RESPIMAT : 2 oral inhalations once daily in the morning for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium (5 µg)
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Reporting group description |
Tiotropium solution for inhalation - RESPIMAT : 2 oral inhalations once daily in the morning for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium+Olodaterol FDC (2.5/5 µg)
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Reporting group description |
Tiotropium + Olodaterol fixed dose combination (FDC) solution for inhalation - RESPIMAT: 2 oral inhalations once daily in the morning for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tiotropium+Olodaterol FDC (5/5 µg)
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Reporting group description |
Tiotropium + Olodaterol fixed dose combination (FDC) solution for inhalation - RESPIMAT: 2 oral inhalations once daily in the morning for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Mar 2012 |
Additional guidance was provided regarding individual withdrawal criteria, and regarding medication restrictions. It was specified that adjudication was to be carried out for all SAEs (rather than only fatal events), and that clinically significant laboratory values were to be entered as AEs. Modifications were introduced regarding the time points of vital sign acquisition and regarding the pre-dose time window for PFT measurements. Administrative changes, corrections, and further clarifications were introduced. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |