| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary biliary cirrhosis |
| Cirrosi Biliare Primitiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary biliary cirrhosis (PBC) is a rare, chronic, autoimmune liver disease characterized by both liver and biliary tract lesions that progresses to cirrhosis and other complications. |
| La Cirrosi Biliare Primaria è una malattia del fegato,cronica,rara,autoimmune,caratterizzata da lesioni del fegato e vie biliari che progredisce verso la cirrosi e altre complicazioni. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10019805 |
| E.1.2 | Term | Hepatobiliary disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effects of OCA in patients with PBC on: -Serum alkaline phosphatase (ALP) and total bilirubin, together as a composite endpoint -Safety |
| Valutare gli effetti di OCA nei pazienti con CBP su: - Fosfatasi alcalina nel siero (ALP) e bilirubina totale, insieme come end point composito - Sicurezza |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the effects of OCA in patients with PBC on: -Hepatocellular injury and liver function, including histology (inflammatory, structural [portal, parenchymal] and fibrotic assessments) -Disease specific symptoms -Biomarkers and noninvasive assessments of liver fibrosis -Bile acids (BA) -Other exploratory evaluations |
| Valutare gli effetti di OCA nei pazienti con CBP su: - Lesione epatocellulare e funzionalità epatica, inclusa istologia (valutazioni infiammatorie, strutturali [portale, parenchimale] e fibrotiche) - Sintomi specifici della patologia - Biomarcatori e valutazioni non invasive della fibrosi epatica - Acidi biliari - Altre valutazioni esplorative |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
OTHER SUBSTUDIES:
Optional Genetics Research Study (A Phase 3, Double Blind, Placebo Controlled Trial and Long Term Safety Extension of Obeticholic Acid in Patients with Primary Biliary Cirrhosis) To study genes that may be involved in the development of Primary Biliary Cirrhosis (PBC) disease (and related conditions).
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ALTRI SOTTOSTUDI:
Uno studio di ricerca genetica opzionale(studio di fase 3 con OCA in pazienti con CBP).Per studiare i geni che possono essere coinvolte nello sviluppo della CBP (e le condizioni correlati).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Definite or probable PBC diagnosis (consistent with AASLD and EASL Practice Guidelines; [Lindor 2009; EASL 2009]), as demonstrated by the presence of ≥ 2 of the following 3 diagnostic factors: -History of elevated ALP levels for at least 6 months prior to Day 0 -Positive AMA titer or PBC specific antibodies -Liver biopsy consistent with PBC 2. At least 1 of the following qualifying biochemistry values: XML File Identifier: NSspYvB4+bFIdSKGc1NeGyJcRB0= Page 18/30 - ALP≥1.67x ULN -Total bilirubin > ULN but < 2x ULN 3. Age ≥18 years 4. Taking UDCA for at least 12 months (stable dose for ≥ 3 months) prior to Day 0, or unable to tolerate UDCA (no UDCA for ≥ 3 months) prior to Day 0 5. Contraception: Female patients of childbearing potential must use ≥1 effective (≤1% failure rate) method of contraception during the trial and until the End of Treatment (EOT) visit. 6. Must provide written informed consent and agree to comply with the trial protocol. |
| 1. Diagnosi sicura o probabile di PBC (coerente con le indicazioni sulle procedure corrette AASLD e EASL; [Lindor 2009; EASL 2009]), dimostrata dalla presenza di ≥ 2 dei 3 fattori diagnostici che seguono: - Anamnesi di livelli di ALP elevati per almeno 6 mesi prima del Giorno 0 - Titolazione di AMA positiva o anticorpi PBC specifici - Biopsia epatica coerente con la PBC 2. Almeno 1 dei seguenti valori biochimici qualificanti: - ALP ≥ 1,67x ULN - Bilirubina totale > ULN ma < 2x ULN 3. Età ≥ 18 anni 4. Assunzione di UDCA per almeno 12 mesi (dose fissa per ≥ 3 mesi) prima del Giorno 0 o impossibilità di tollerare UDCA (niente UDCA per ≥ 3 mesi) prima del Giorno 0 5. Contraccezione: le pazienti di sesso femminile in età fertile devono usare ≥ 1 metodo di contraccezione efficace (percentuale di fallimento ≤ 1%) durante la sperimentazione e fino alla visita di Termine del trattamento. 6. Devono fornire consenso informato scritto e accettare di rispettare il protocollo della sperimentazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Patients will be excluded from the trial if they meet any of the following: 1. History or presence of other concomitant liver diseases including: -Hepatitis B or C virus (HCV, HBV) infection -Primary sclerosing cholangitis (PSC) -Alcoholic liver disease -Definite autoimmune liver disease or overlap hepatitis -Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) -Gilbert's Syndrome (exclusion due to interpretability of bilirubin levels) 2. Presence of clinical complications of PBC or clinically significant hepatic decompensation, including: -History of liver transplantation, current placement on a liver transplant list or current MELD score ≥ 15 -Portal hypertention and complications, including: known esophageal varices, poorly controlled or diuretic resistant ascites, history of variceal bleeds or related interventions (e.g., insertion of variceal bands or transjugular intrahepatic portosystemic shunt [TIPS]), hepatic encephalopathy -Cirrhosis with complications, including history or presence of: spontaneous -Hepatorenal syndrome (type I or II) or Screening serum creatinine > 2 mg/dL (178 μmol/L) bacterial peritonitis, hepatocellular carcinoma, bilirubin > 2x ULN 3. Patients with a history of severe pruritus requiring current or prior systemic treatment (e.g., with bile acid sequestrants [BAS] or rifampicin) 4. Administration of the following medications is prohibited as specified below: -Prohibited 6 months prior to Day 0 and throughout the trial (i.e., to last dose and/or EOT): azathioprine, colchicine, cyclosporine, methotrexate, mycophenolate mofetil, pentoxifylline; fenofibrate or other fibrates; budesonide and other systemic corticosteroids; potentially hepatotoxic drugs (including α-methyl-dopa, sodium valproic acid, isoniazide, or nitrofurantoin) -Prohibited 12 months prior to Day 0 and throughout the trial (i.e., to last dose and/or EOT): antibodies or immunotherapy directed against interleukins or other cytokines or chemokines 5. Patients who have previously participated in a clinical trial of OCA will not be allowed to participate. 6. History or presence of clinically concerning cardiac arrhythmias, or prolongation of Screening (pretreatment) QT or QTc interval of > 500 milliseconds (msec). 7. If female: known pregnancy, or has a positive urine pregnancy test (confirmed by a positive serum pregnancy test), or lactating |
| I pazienti saranno esclusi dalla sperimentazione se soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti: 1. Anamnesi o presenza di altre patologie epatiche concomitanti, quali: - Infezione da virus dell'epatite B o C (HCV, HBV) - Colangite sclerosante primitiva (CSP) - Patologia alcolica del fegato - Patologia epatica autoimmune nota o epatite da sovrapposizione - Steatoepatite non alcolica (NASH) - Sindrome di Gilbert (esclusione dovuta all'interpretabilità dei livelli di bilirubina) 2. Presenza di complicanze cliniche della PBC o di scompenso epatico significativo dal punto di vista clinico, quali: - Anamnesi di trapianto epatico, attuale inserimento in una lista di attesa per trapianti di fegato o punteggio MELD ≥ 15 - Ipertensione o complicanze del portale, quali: varici esofagee note, ascite refrattaria ai diuretici o poco controllata, anamnesi di emorragie delle varici o interventi correlati (ad es.: inserimento di bendaggi delle varici o di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare [TIPS]), encefalopatia epatica - Cirrosi con complicanze, inclusa anamnesi o presenza di: peritonite batterica spontanea, carcinoma epatocellulare, bilirubina > 2x ULN - Sindrome epatorenale (tipo I o II) o controllo della creatinina del siero > 2 mg/dl (178 μmol/l) 3. Pazienti con anamnesi di prurito grave che necessiti di trattamento sistemico precedente o attuale (ad es.: con sequestranti degli acidi biliari [BAS] o rifampicina) 4. La somministrazione dei farmaci seguenti è proibita secondo quanto indicato di seguito: - Proibito 6 mesi prima del Giorno 0 e per tutta la sperimentazione (ovvero fino all'ultimo dosaggio e/o alla visita di termine della sperimentazione):azatioprina,colchicina,ciclosporina,metotressato,micofenolato mofetile,pentossifillina, fenofibrato o altri fibrati, budesonide e altri corticosteroidi sistemici, farmaci potenzialmente epatotossici (quali alfa metildopa, acido sodio valproato, isoniazide o nitrofurantoina) - Proibito 12 mesi prima del Giorno 0 e per tutta la sperimentazione (ovvero fino all'ultimo dosaggio e/o alla visita di termine della sperimentazione): anticorpi o immunoterapia diretta con interleuchina o altri citochine o chemochine 5. I pazienti che hanno già partecipato a uno studio clinico con OCA non sono autorizzati a partecipare. 6. Anamnesi o presenza di aritmie cardiache preoccupanti dal punto di vista clinico o prolungamento del controllo (pretrattamento) dell'intervallo del QT o QTc > 500 millisecondi (ms). 7. Per pazienti di sesso femminile: gravidanza nota o test di gravidanza urinario positivo (confermato da test di gravidanza del siero positivo) o in allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary Endpoint (evaluated as a responder analysis): ALP < 1.67x ULN and total bilirubin within normal limits (WNL), and ALP decrease of ≥ 15% (to exclude clinically insignificant ALP changes) |
| Obiettivi principali: - ALP < 1,67x ULN e bilirubina totale nella norma (WNL), e - aumento dell'ALP ≥ 15% (per escludere variazioni non clinicamente significative dell'ALP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Double blind phase : Screening(≤ -1 to-8 Wks), Day 0, W2, M3, M6, M9, M12/LTSE D1, End of Treatment (if applicable), follow-up Long term safety extension: M3, M6, M9, M12, End of Treatment, follow up |
| Fase di doppio cieco: screening (≤ -1 a -8 settimane), Giorno 0, W2, M3, M6, M9, M12/LTSE D1, fine del trattamento (se applicabile),follow-up Fase di Estensione per la sicurezza a lungo termine: M3, M6, M9, M12, fine del trattamento, follow-up |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Analyses regarding secondary endpoints will be specified in the SAP and conducted for the following parameters. It is anticipated that additional disease prognostic algorithms will be published during the course of the trial. Where appropriate, secondary analyses will be conducted using such algorithms. At the blinded data review a determination will be made as to which algorithms will be evaluated statistically, as it is likely that there will be small numbers of patients for some algorithms and formal statistical analysis will not therefore be appropriate. • ALP response rates of 10%, 20% and 40% change • Disease Prognostic Risk (criteria in relevant patients): -ALP ≤ 3x ULN and AST ≤ 2x ULN and normal bilirubin - ALP ≤ 1.5x ULN and AST ≤ 1.5x ULN and bilirubin within normal limits - ALP ≤ 1.67x ULN and normal bilirubin - Normal bilirubin and normal albumin • Clinical laboratory values: - GGT, ALT, AST, total and conjugated bilirubin - Albumin, prothrombin time and INR • Liver biopsy/histology: Inflammatory, structural (portal, parenchymal) and fibrotic assessments • Disease Specific Symptoms: - PBC-40 - 5-D Pruritus Questionnaire - Pruritus VAS • Biomarkers and non-invasive assessments of liver fibrosis - Fibrosis biomarkers (ELF) - TE (at selected trial sites) - Other analytes: TNF-α, TGF-β, IL-6, CK-18 and lysophosphatidic acid • Bile acids - Plasma OCA, other bile acids and conjugate concentrations - Bile and feces concentrations (at selected trial sites) |
| Le analisi relative agli endpoint secondari saranno specificati nel SAP e condotte per i seguenti parametri. Si prevede che ulteriori algoritmi prognostici sulla malattia saranno pubblicati nel corso dello studio. Se del caso, le analisi secondarie saranno condotte utilizzando tali algoritmi. In sede di revisione in cieco dei dati si deciderà quali algoritmi saranno valutati statisticamente, in quanto è probabile che ci sarà un piccolo numero di pazienti per alcuni algoritmi e quindi un’ analisi statistica formale potrebbe non essere appropriata. • Tassi di risposta di variazione dell’ALP del 10%, 20% e 40%. • rischio prognostici di malattia (criterio rilevante in alcuni pazienti): - ALP ≤ 3x ULN e AST ≤ 2x ULN e bilirubina normale - ALP ≤ 1,5 x ULN e AST ≤ 1,5 x ULN e bilirubina entro i limiti normali - ALP 1.67x ≤ ULN e bilirubina normale - bilirubina normale e albumina normale • valori di laboratorio clinico: - GGT, ALT, AST, bilirubina totale e coniugata - L'albumina, tempo di protrombina e INR • biopsia epatica / istologia: valutazione dell’infiammazione della strutturali (portale, parenchimale) e della fibrosi. • sintomi specifici della malattia: - PBC-40 - Questionario 5-D sul Prurito - VAS sul Prurito • Biomarkers e valutazioni non invasive della fibrosi epatica - Biomarcatori della Fibrosi (ELF) - TE (in centri selezionati) - Altri analiti: TNF-α, TGF-β, IL-6, CK-18 e acido lisofosfatidico • acidi biliari - concentrazioni di OCA plasmatico e di altri acidi biliari nativi e coniugati - Concentrazioni nella bile e nelle feci (in centri selezionati) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Double blind phase : Screening(≤ -1 to-8 Wks), Day 0, W2, M3, M6, M9, M12/LTSE D1, End of Treatment (if applicable), follow-up Long term safety extension: M3, M6, M9, M12, End of Treatment, follow up |
| Fase di doppio cieco: screening (≤ -1 a -8 settimane), Giorno 0, W2, M3, M6, M9, M12/LTSE D1, fine del trattamento (se applicabile),follow-up Fase di Estensione per la sicurezza a lungo termine: M3, M6, M9, M12, fine del trattamento, follow-up |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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