Clinical Trial Results:
A Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial and Long-Term Safety Extension of Obeticholic Acid in Patients with Primary Biliary Cirrhosis
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Summary
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EudraCT number |
2011-004728-36 |
Trial protocol |
BE NL DE SE AT ES GB IT PL |
Global end of trial date |
17 Dec 2018
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
25 Apr 2021
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First version publication date |
30 Sep 2020
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
747-301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01473524 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Intercept Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
4760 Eastgate Mall, San Diego/CA, United States, 92121
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Public contact |
Medical Information, Intercept Pharmaceuticals, Inc., medinfo@interceptpharma.com
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Scientific contact |
Medical Information, Intercept Pharmaceuticals, Inc., medinfo@interceptpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Jul 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Dec 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objectives of the study were to assess the effects of obeticholic acid (OCA) on serum alkaline phosphatase (ALP) and total bilirubin, together as a composite endpoint and on safety in participants with primary biliary cirrhosis (PBC).
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects have also been followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Mar 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 14
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Worldwide total number of subjects |
217
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EEA total number of subjects |
146
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
177
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From 65 to 84 years |
39
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment into hospitals and physicians’ clinics started January 2012 and completed December 2012. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening interim allowed for pre-randomization eligibility assessment of 1 to 8 weeks. A total of 217 participants were randomized into the double-blind phase of the study, however, 216 received treatment with study drug. One randomized participant discontinued prior to receiving any study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double-blind (DB) Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Participants were randomized to receive OCA or matching placebo during the 12-month DB phase.
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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DB OCA 5-10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
OCA 5 mg for 6 months and then titrating up to 10 mg based on tolerability and response for the remaining 6 months of the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
obeticholic acid
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Investigational medicinal product code |
INT-747
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Other name |
6α-ethyl chenodeoxycholic acid (6-ECDCA)
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA was administered orally once daily and provided in tablet form in 2 strengths: 5 mg and 10 mg.
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Arm title
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DB OCA 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
OCA 10 mg 12 months during the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
obeticholic acid
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Investigational medicinal product code |
INT-747
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Other name |
6α-ethyl chenodeoxycholic acid (6-ECDCA)
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA was administered orally once daily and provided in tablet form in 2 strengths: 5 mg and 10 mg.
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Arm title
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DB Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Matching placebo for 12 months during the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Matching placebo tablets were administered orally once daily.
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Period 2
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Period 2 title |
Long-Term Safety Extension (LTSE) Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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LTSE OCA (DB OCA 5-10 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants previously receiving OCA 5 to 10 mg in the DB phase received OCA in the open-label long-term safety extension (LTSE) phase for up to 5 years beginning at 5 mg, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
obeticholic acid
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Investigational medicinal product code |
INT-747
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Other name |
6α-ethyl chenodeoxycholic acid (6-ECDCA)
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA was administered orally once daily and provided in tablet form in 2 strengths: 5 mg and 10 mg.
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Arm title
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LTSE OCA (DB OCA 10 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants previously receiving OCA 10 mg in the DB phase received OCA in the open-label LTSE phase for up to 5 years beginning at 5 mg, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
obeticholic acid
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Investigational medicinal product code |
INT-747
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Other name |
6α-ethyl chenodeoxycholic acid (6-ECDCA)
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA was administered orally once daily and provided in tablet form in 2 strengths: 5 mg and 10 mg.
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Arm title
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LTSE OCA (DB Placebo) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants previously receiving placebo in the DB phase received OCA in the open-label LTSE phase for up to 5 years beginning at 5 mg, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
obeticholic acid
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Investigational medicinal product code |
INT-747
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Other name |
6α-ethyl chenodeoxycholic acid (6-ECDCA)
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA was administered orally once daily and provided in tablet form in 2 strengths: 5 mg and 10 mg.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: One participant in the double-blind OCA 5-10 mg group did not enroll in the LTSE phase. Four participants in the double-blind placebo group did not enroll in the LTSE phase. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
DB OCA 5-10 mg
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Reporting group description |
OCA 5 mg for 6 months and then titrating up to 10 mg based on tolerability and response for the remaining 6 months of the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB OCA 10 mg
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Reporting group description |
OCA 10 mg 12 months during the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB Placebo
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Reporting group description |
Matching placebo for 12 months during the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
DB OCA 5-10 mg
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Intent-to-treat Population: All participants who were randomized and received at least 1 dose of study drug.
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Subject analysis set title |
DB OCA 10 mg
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Intent-to-treat Population: All participants who were randomized and received at least 1 dose of study drug.
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Subject analysis set title |
DB Placebo
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Intent-to-treat Population: All participants who were randomized and received at least 1 dose of study drug.
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Subject analysis set title |
Overall LTSE OCA
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
After completion of the 12-month DB phase all participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
DB OCA 5-10 mg
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Reporting group description |
OCA 5 mg for 6 months and then titrating up to 10 mg based on tolerability and response for the remaining 6 months of the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||
Reporting group title |
DB OCA 10 mg
|
||
Reporting group description |
OCA 10 mg 12 months during the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||
Reporting group title |
DB Placebo
|
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Reporting group description |
Matching placebo for 12 months during the DB phase. After completion of the 12-month DB phase participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||
Reporting group title |
LTSE OCA (DB OCA 5-10 mg)
|
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Reporting group description |
Participants previously receiving OCA 5 to 10 mg in the DB phase received OCA in the open-label long-term safety extension (LTSE) phase for up to 5 years beginning at 5 mg, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||
Reporting group title |
LTSE OCA (DB OCA 10 mg)
|
||
Reporting group description |
Participants previously receiving OCA 10 mg in the DB phase received OCA in the open-label LTSE phase for up to 5 years beginning at 5 mg, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||
Reporting group title |
LTSE OCA (DB Placebo)
|
||
Reporting group description |
Participants previously receiving placebo in the DB phase received OCA in the open-label LTSE phase for up to 5 years beginning at 5 mg, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||
Subject analysis set title |
DB OCA 5-10 mg
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Intent-to-treat Population: All participants who were randomized and received at least 1 dose of study drug.
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||
Subject analysis set title |
DB OCA 10 mg
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Intent-to-treat Population: All participants who were randomized and received at least 1 dose of study drug.
|
||
Subject analysis set title |
DB Placebo
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Intent-to-treat Population: All participants who were randomized and received at least 1 dose of study drug.
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Subject analysis set title |
Overall LTSE OCA
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
After completion of the 12-month DB phase all participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg.
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End point title |
DB Phase: Composite Endpoint Alkaline Phosphatase (ALP) And Total Bilirubin, 10 mg OCA Versus Placebo | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants at Month 12 with ALP < 1.67 x upper limit of normal (ULN) and total bilirubin ≤ ULN and ALP decrease of ≥ 15% from baseline.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
DB Month 12
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Statistical analysis title |
ALP and Total Bilirubin: OCA 10 mg at Month 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of composite endpoint ALP and total bilirubin.
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Comparison groups |
DB OCA 10 mg v DB Placebo
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Number of subjects included in analysis |
146
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [1] - H0: The response rates are equal between placebo and 10 mg OCA. H1: The response rates are different between placebo and 10 mg OCA. [2] - Cochran–Mantel–Haenszel General Association test stratified by randomization strata factor. |
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End point title |
LTSE Phase: Composite Endpoint ALP And Total Bilirubin [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants at Months 24, 36, 48, and 60 with ALP < 1.67x ULN and total bilirubin ≤ ULN and ALP decrease of ≥ 15% from baseline. DB Month 12 is the baseline for the LTSE phase.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (DB Month 12), LTSE Months 24, 36, 48, and 60
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Quantitative statistical analyses were not performed for this end point. |
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| Notes [4] - Baseline (63); Month 12 (60); Month 24 (57); Month 36 (56); Month 48 (50); Month 60 (31) [5] - Baseline (63); Month 12 (59); Month 24 (57); Month 36 (55); Month 48 (53); Month 60 (21) [6] - Baseline (66); Month 12 (59); Month 24 (52); Month 36 (49); Month 48 (48); Month 60 (24) [7] - Baseline (192); Month 12 (178); Month 24 (166); Month 36 (160); Month 48 (151); Month 60 (76) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
DB Phase: Composite Endpoint ALP And Total Bilirubin, 10 mg Versus Placebo | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants at Month 6 with ALP < 1.67x ULN and total bilirubin ≤ ULN and ALP decrease of ≥ 15% from baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
DB Month 6
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Statistical analysis title |
ALP and Total Bilirubin: OCA 10 mg at Month 6 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of composite endpoint ALP and total bilirubin.
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Comparison groups |
DB OCA 10 mg v DB Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
146
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [8] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [9] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
| Notes [8] - H0: The response rates are equal between placebo and 10 mg OCA. H1: The response rates are different between placebo and 10 mg OCA. [9] - Cochran–Mantel–Haenszel General Association test stratified by randomization strata factor. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DB Phase: Composite Endpoint ALP And Total Bilirubin, 5-10 mg Versus Placebo | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants at Month 12 with ALP < 1.67x ULN and total bilirubin ≤ ULN and ALP decrease of ≥ 15% from baseline.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
DB Month 12
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ALP and Total Bilirubin: OCA 5-10 mg at Month 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of composite endpoint ALP and total bilirubin.
|
||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
143
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [10] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [11] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
| Notes [10] - H0: The response rates are equal between placebo and 5-10 mg OCA. H1: The response rates are different between placebo and 5-10 mg OCA. [11] - Cochran–Mantel–Haenszel General Association test stratified by randomization strata factor. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DB Phase: Composite Endpoint ALP and Total Bilirubin, 5-10 mg Versus Placebo | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants at Month 6 with ALP < 1.67x ULN and total bilirubin ≤ ULN and ALP decrease of ≥ 15% from baseline.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
DB Month 6
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ALP and Total Bilirubin: OCA 5-10 mg at Month 6 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of composite endpoint ALP and total bilirubin.
|
||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
143
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [13] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
| Notes [12] - H0: The response rates are equal between placebo and 5-10 mg OCA. H1: The response rates are different between placebo and 5-10 mg OCA. [13] - Cochran–Mantel–Haenszel General Association test stratified by randomization strata factor. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
DB Phase: ALP Absolute Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for ALP levels. ALP Absolute Change From Baseline (ALP at Month 12 - ALP at Baseline) is presented.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, DB Month 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [14] - Participants who had analyzable data at the specified timepoint. [15] - Participants who had analyzable data at the specified timepoint. [16] - Participants who had analyzable data at the specified timepoint. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ALP Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the ALP change from baseline to Month 12.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [17] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [17] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ALP Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the ALP change from baseline to Month 12.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB Placebo v DB OCA 10 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [18] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [18] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
DB Phase: Total Bilirubin Absolute Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for bilirubin levels. Total bilirubin absolute change from baseline (total bilirubin at Month 12 - total bilirubin at Baseline) is presented.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, DB Month 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [19] - Had analyzable data at the specified timepoint. [20] - Had analyzable data at the specified timepoint. [21] - Had analyzable data at the specified timepoint. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Total Bilirubin Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the total bilirubin change from baseline to Month 12.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0004 [22] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [22] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Total Bilirubin Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of the total bilirubin change from baseline to Month 12.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB Placebo v DB OCA 10 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [23] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [23] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
DB Phase: Direct Bilirubin Absolute Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for bilirubin levels. Direct bilirubin absolute change from baseline (direct bilirubin at Month 12 - direct bilirubin at Baseline) is presented.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, DB Month 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [24] - Had analyzable data at specified timepoint. [25] - Had analyzable data at specified timepoint. [26] - Had analyzable data at specified timepoint. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Direct Bilirubin Change from Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of direct bilirubin change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [27] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [27] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Direct Bilirubin Change from Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of direct bilirubin change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [28] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [28] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
DB Phase: ALT Absolute Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for ALT levels. ALT absolute change from baseline (ALT at Month 12 - ALT at Baseline) is presented.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, DB Month 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [29] - Had analyzable data at specified timepoints. [30] - Had analyzable data at specified timepoints. [31] - Had analyzable data at specified timepoints. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ALT Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of ALT change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [32] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [32] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ALT Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis of ALT change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB Placebo v DB OCA 10 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [33] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [33] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
DB Phase: AST Absolute Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for AST levels. AST absolute change from baseline (AST at Month 12 - AST at Baseline) is presented.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, DB Month 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [34] - Had analyzable data at specified timepoint. [35] - Had analyzable data at specified timepoint. [36] - Had analyzable data at specified timepoint. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
AST Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis for AST change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 [37] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [37] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
AST Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis for AST change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB Placebo v DB OCA 10 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [38] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [38] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
DB Phase: Gamma-glutamyltransferase (GGT) Absolute Change From Baseline To Month 12 | ||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for GGT levels. GGT absolute change from baseline (GGT at Month 12 - GGT at Baseline) is presented.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, DB Month 12
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| Notes [39] - Had analyzable data at specified timepoint. [40] - Had analyzable data at specified timepoint. [41] - Had analyzable data at specified timepoint. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GGT Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis for GGT change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB OCA 5-10 mg v DB Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [42] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [42] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
GGT Change From Baseline to Month 12 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical Analysis for GGT change from baseline.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
DB Placebo v DB OCA 10 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [43] | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
| Notes [43] - ANCOVA model with baseline value as a covariate and fixed effects for treatment and randomization strata factor. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
LTSE Phase: ALP Levels | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for ALP levels.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
LTSE Day 0 and LTSE Months 12, 24, 36, 48, and 60
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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| Notes [44] - Day 0 (63); Month 12 (60); Month 24 (57); Month 36 (56); Month 48 (50); Month 60 (31) [45] - Day 0 (63); Month 12 (59); Month 24 (57); Month 36 (55); Month 48 (53); Month 60 (21) [46] - Day 0 (66); Month 12 (59); Month 24 (52); Month 36 (49); Month 48 (48); Month 60 (24) [47] - Day 0 (192); Month 12 (178); Month 24 (166); Month 36 (160); Month 48 (151); Month 60 (76) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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End point title |
LTSE Phase: ALP Change From DB Baseline | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were evaluated for ALP levels. ALP Change From Baseline (ALP at LTSE Months 12, 24, 36, 48, and 60 - ALP at Baseline) is presented. DB baseline is the mean of all available evaluations prior to DB treatment.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
DB Baseline, LTSE Months 12, 24, 36, 48, and 60
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [48] - Month 12 (60); Month 24 (57); Month 36 (56); Month 48 (50); Month 60 (31) [49] - Month 12 (59); Month 24 (57); Month 36 (55); Month 48 (53); Month 60 (21) [50] - Month 12 (59); Month 24 (52); Month 36 (49); Month 48 (48); Month 60 (24) [51] - Month 12 (178); Month 24 (166); Month 36 (160); Month 48 (151); Month 60 (60) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
DB Phase: Baseline up to 12 months (1 year). LSTE phase: Baseline (DB Month 12) up to 60 months (5 years).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.0
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|
Reporting groups
|
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Reporting group title |
DB 5-10 mg
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Reporting group description |
OCA 5 mg for 6 months and then titrating up to 10 mg based on tolerability and response for remaining 6 months of the DB phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB Placebo
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Reporting group description |
Matching placebo for 12 months during the DB phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB OCA 10 mg
|
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Reporting group description |
OCA 10 mg for 12 months during the DB phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LTSE OCA (DB OCA 5-10 mg)
|
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Reporting group description |
Participants previously receiving OCA 5 to 10 mg in the DB phase received OCA beginning at 5 mg in the open-label LTSE for up to 5 years, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LTSE OCA (DB 10 mg)
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Reporting group description |
Participants previously receiving OCA 10 mg in the DB phase received OCA beginning at 5 mg in the open-label LTSE for up to 5 years, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LTSE OCA (DB Placebo)
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Reporting group description |
Participants previously receiving placebo in the DB phase received OCA beginning at 5 mg in the open-label LTSE for up to 5 years, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Overall LTSE OCA
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Reporting group description |
After completion of the 12-month DB phase, all participants were offered the opportunity to enter an open-label LTSE for up to 5 years beginning at 5 mg OCA, and then the dose could be titrated up. Initially, participants were allowed to titrate to doses up to 25 mg, however, the maximum dose was then limited to 10 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 4.5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Apr 2012 |
• The schedule of transient elastography assessments was altered.
• Changes to entry criteria were made to better reflect the intent of the protocol.
• Liver biopsy schedule was adjusted.
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24 Sep 2012 |
• The requirement for use of contraception was extended to 30 days after the end of treatment visit.
• The titration procedure was edited to include 10 mg increments.
• Baseline dual-emission x-ray absorptiometry scan was removed as a requirement for participants who had a scan within 6 months prior to enrollment.
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25 Aug 2014 |
• Protocol was modified to allow participants who were tolerating 5 mg OCA daily to be titrated to a maximum of 10 mg daily. Participants who were titrated above 10 mg prior to Version 4 were allowed to remain on their current dose or be decreased as clinically indicated.
• Requirement for LTSE Follow-up visit was removed.
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21 Mar 2018 |
• Introduction was revised to highlight the need for close monitoring specifically in participants with clinical evidence of hepatic decompensation and other complications due to advanced cirrhosis.
• Effective with Protocol Version 5: All participants under Protocol Version 3 and prior who were receiving > 10 mg OCA daily had their doses down-titrated to ≤ 10 mg OCA daily. After implementation of Protocol Version 5, no participant was titrated beyond 10 mg OCA at any time during the LTSE. Additionally, dosing regimens were updated for participants with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh B and Child-Pugh C), not to exceed 10 mg OCA twice weekly, to align with label dosing guidelines.
•Updated with discontinuation criteria for decompensation events and biochemical thresholds. A plan for monitoring and a drug-induced liver injury algorithm was included to ensure careful monitoring and drug interruption/discontinuation. Additionally, “Close Observation” per “Food and Drug Administration Guidance for Industry on Drug Induced Liver Injury” was clearly defined in the protocol to ensure that participants who experienced a potential drug-induced liver injury underwent a full evaluation.
• Guidance added that participants should be instructed to contact the site promptly upon awareness if they develop signs and symptoms of potential hepatic decompensation.
• Guidance added that the investigator should contact the study Medical Monitor upon awareness when any signs and symptoms of hepatic decompensation are observed in any participant.
• Guidance added for monitoring amylase and lipase levels in participants experiencing acute pancreatitis or cholecystitis.
• List of analytes amended and samples for biomarkers of hepatic fibrosis and/or inflammation, bile acids, PBC autoantibodies, and other cytokines and interleukins were no longer to be collected or analyzed in the LTSE phase.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19554543 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27532829 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30922873 |
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