Clinical Trial Results:
An Open-Label Study for Previously Treated Ataluren (PTC124®) Patients with Nonsense Mutation Dystrophinopathy
Summary
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EudraCT number |
2011-004853-18 |
Trial protocol |
BE SE DE GB ES FR IT |
Global end of trial date |
19 Jan 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
19 Nov 2020
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First version publication date |
18 Oct 2020
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PTC124-GD-019-DMD
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01557400 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
PTC Therapeutics, Inc.
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Sponsor organisation address |
100 Corporate Court, South Plainfield, United States, 07080
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Public contact |
Medical Information, PTC Therapeutics, Inc., +011 44 1-866-562-4620, medinfo@ptcbio.com
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Scientific contact |
Medical Information, PTC Therapeutics International Limited, +353 19068700, medinfo@ptcbio.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000115-PIP01-07 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 May 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Jan 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Jan 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary study objective was to assess the long-term safety and tolerability of a 10 milligrams/kilograms (mg/kg), 10 mg/kg, 20 mg/kg ataluren regimen in participants ≥5 years of age with nmDBMD who had prior exposure to ataluren in a PTC-sponsored clinical trial.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with Declaration of Helsinki in its revised edition (2013), and in conformance with the International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidance documents.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 May 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 19
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Worldwide total number of subjects |
94
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EEA total number of subjects |
63
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
24
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Adolescents (12-17 years) |
65
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Adults (18-64 years) |
5
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The treatment gap between the date of administration of the last dose of ataluren in Study PTC124-GD-007-DMD (NCT00592553) and Study PTC124-GD-007e-DMD (NCT00847379) and the date of administration of the first dose of ataluren in this study (PTC124-GD-019-DMD) ranged from 114.43 to 266.14 weeks (801 to 1863 days). | ||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Of the 94 enrolled participants, 44 were not ambulatory and 84 were on concomitant therapy with corticosteroids. Participants who were non-ambulatory were not able to run/walk 10 meters in ≤30 seconds at study entry. | ||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Ataluren | ||||||||||||||||||||
Arm description |
Ataluren was provided as a vanilla-flavored powder to be mixed with water, milk, fruit juice (except apple juice) fruit punch, or in semi-solid food (for example, yogurt, pudding, or applesauce). The dose level for ataluren was 10 mg/kg in the morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg in the evening. Administration within 30 minutes after a meal was recommended. Study drug dosing was based on milligrams of drug per kilogram of body weight. Because of potential changes in participant body weight over time, weight-based dose adjustment occurred every 24 weeks as required. Study drug was taken for up to 240 weeks. | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ataluren
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Investigational medicinal product code |
PTC124
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ataluren was administered as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ataluren
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Reporting group description |
Ataluren was provided as a vanilla-flavored powder to be mixed with water, milk, fruit juice (except apple juice) fruit punch, or in semi-solid food (for example, yogurt, pudding, or applesauce). The dose level for ataluren was 10 mg/kg in the morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg in the evening. Administration within 30 minutes after a meal was recommended. Study drug dosing was based on milligrams of drug per kilogram of body weight. Because of potential changes in participant body weight over time, weight-based dose adjustment occurred every 24 weeks as required. Study drug was taken for up to 240 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ataluren
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Reporting group description |
Ataluren was provided as a vanilla-flavored powder to be mixed with water, milk, fruit juice (except apple juice) fruit punch, or in semi-solid food (for example, yogurt, pudding, or applesauce). The dose level for ataluren was 10 mg/kg in the morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg in the evening. Administration within 30 minutes after a meal was recommended. Study drug dosing was based on milligrams of drug per kilogram of body weight. Because of potential changes in participant body weight over time, weight-based dose adjustment occurred every 24 weeks as required. Study drug was taken for up to 240 weeks. |
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End point title |
Number of Participants With Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) [1] | ||||||||||||
End point description |
TEAE is any untoward medical occurrence or undesirable event(s) experienced in a participant that begins or worsens following administration of study drug, whether or not considered related to study drug by the Investigator. A serious adverse event (SAE) was an adverse event (AE) resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason, death, initial or prolonged inpatient hospitalization, life-threatening experience (immediate risk of dying), or persistent or significant disability/incapacity not related to nmDBMD. AEs included both SAEs and non-serious AEs. AEs classified according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 (CTCAE) and coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). A summary of serious and all other non-serious AEs, regardless of causality, is located in the Reported AEs module. Population included all enrolled participants who received at least 1 dose of study drug.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to Week 246
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analyses not applicable for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in 6MWD as Measured by the 6MWT | ||||||||||||||||||
End point description |
The 6MWD was assessed in participants who were ambulatory using standardized procedures. Participants were not permitted to use assistive devices (walker, long leg braces, or short leg braces) during the 6MWD test. Population included all enrolled participants who received at least 1 dose of study drug, were ambulatory, and had evaluable 6MWT data. Participants who were ambulatory were able to run/walk 10 meters in ≤30 seconds at study entry.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 48, 96, 144, 192, and 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Physical Function as Measured by the NSAA | ||||||||||||||||
End point description |
NSAA was used to evaluate physical function and consisted of 17 activities, each scored as 0 (activity could not be performed), 1 (modified method but achieved goal without physical assistance from another), or 2 (normal, achieved goal without assistance). Sum of the 17 scores was used to form a total score. If fewer than 13 of the 17 activities were performed, total score was considered missing. If 13 to 16 activities were performed, total score was calculated by multiplying the sum of scores in the x activities that were performed by 17/x. If an activity could not be performed due to disease progression/loss of ambulation, a score of 0 was assigned. The linear score was the linear transformation of the NSAA score to a scale of 0 (worst) to 100 (best). Population included all enrolled participants who received at least 1 dose of study drug, were ambulatory, and had evaluable NSAA data. Participants who were ambulatory were able to run/walk 10 meters in ≤30 seconds at study entry.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 48, 96, 144, 192, and 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Time to Stand From Supine Position | ||||||||||||||||||
End point description |
Time to stand from the supine position to a standing position was assessed in ambulatory participants. If the time taken to perform a test exceeded 30 seconds or if a participant could not perform the test due to disease progression, a value of 30 seconds was used. Population included all enrolled participants who received at least 1 dose of study drug, were ambulatory, and had evaluable time to stand from supine data. Participants who were ambulatory were able to run/walk 10 meters in ≤30 seconds at study entry.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 48, 96, 144, 192, and 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Time to Walk/Run 10 Meters | ||||||||||||||||||
End point description |
Time to walk/run 10 meters was measured in ambulatory participants. If the time taken to perform a test exceeded 30 seconds or if a participant could not perform the test due to disease progression, a value of 30 seconds was used. Population included all enrolled participants who received at least 1 dose of study drug, were ambulatory, and had evaluable data for time to walk/run 10 meters. Participants who were ambulatory were able to run/walk 10 meters in ≤30 seconds at study entry.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 48, 96, 144, 192, and 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Pulmonary Function as Measured by Spirometry | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pulmonary function parameters of percent-predicated FVC, percent-predicted FEV1 (adjusted using ulna length and age), PEF, and PCF was assessed in non-ambulatory participants by using a spirometer. Due to the difficulty in obtaining an accurate standing height measurement in non-ambulatory participants, ulna length and arm span were used as a surrogate measure for height when calculating percent-predicted FVC. Population included all enrolled participants who received at least 1 dose of study drug, were non-ambulatory, and had evaluable spirometry data. Participants who were non-ambulatory were not able to run/walk 10 meters in ≤30 seconds at study entry.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 48, 96, 144, 192, and 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Participant and Parent/Caregiver-Reported ADL, as Measured by the EK Scale | ||||||||||||||||||
End point description |
Activities of daily living measured using EK scale, ranging from 0 points (highest level of independent function) to 30 points (lowest). Scale=10 categories (each scored 0-3) with following functional domains 1) ability to use wheelchair, 2) ability to transfer from wheelchair, 3) ability to stand, 4) ability to balance in wheelchair, 5) ability to move arms, 6) ability to use hands and arms when eating, 7) ability to turn in bed, 8) ability to cough, 9) ability to speak, 10) physical well-being. Administration of EK scale consisted of an interview of participant to capture how he performs tasks of daily life (described by Categories 1-9) and how he perceives his wellbeing (described by Category 10). The interviewer assigned final score. Population included all enrolled participants who received at least 1 dose of study drug, were non-ambulatory, and had evaluable EK scale data. Participants who were non-ambulatory were not able to run/walk 10 meters in ≤30 seconds at study entry.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 48, 96, 144, 192, and 240
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to Week 246
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
20.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ataluren
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Reporting group description |
Ataluren was provided as a vanilla-flavored powder to be mixed with water, milk, fruit juice (except apple juice) fruit punch, or in semi-solid food (for example, yogurt, pudding, or applesauce). The dose level for ataluren was 10 mg/kg in the morning, 10 mg/kg at midday, and 20 mg/kg in the evening. Administration within 30 minutes after a meal was recommended. Study drug dosing was based on milligrams of drug per kilogram of body weight. Because of potential changes in participant body weight over time, weight-based dose adjustment occurred every 24 weeks as required. Study drug was taken for up to 240 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Feb 2013 |
In addition to minor administrative updates and editing to fix typographical and grammatical errors, the following changes were made to the protocol:
• The ataluren treatment period was extended from 48 to 96 weeks and related text modified for the schedule of events, frequency of site visits and periodic assessments throughout the protocol to be consistent with the extension of treatment.
• Text was added regarding the addition of a Data Monitoring Committee. |
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20 Feb 2014 |
In addition to administrative changes, formatting edits, and inclusion of additional information from other ataluren studies, or deletion of general information text, the following updates were made: • The ataluren treatment period was extended from 96 to 144 weeks and related text modified for the schedule of events, frequency of site visits, and periodic assessments throughout the protocol to be consistent with the extension of treatment. • A new section on Potential Drug Interactions was added, and the Prior and Concomitant Therapies section was updated to include a caution about concomitant use of ataluren and drugs that metabolized by cytochrome P450 (CYP)2C8 or CYP2C9, coumarin, phenytoin, drugs that are inducers of UDP glucuronosyltransferase family 1 member A9 (UGT1A9), and drugs that are substrates of UGT1A9, organic anion transporter 1 (OAT1), organic anion transporter 1 (OAT3), or Organic anion transporting polypeptide 1B3 (OATP1B3). • To harmonize this protocol with others in the clinical development program, text regarding the withdrawal of participants due to the participant's condition substantially worsening after initiating study drug was modified to include the worsening of cardiac events such as QTc interval limits, new evidence of symptomatic cardiomyopathy, and significant decrease in left ventricular ejection fraction. • A new section, Lipid Profile, was added to provide for evaluation of total cholesterol, low density lipoprotein, high density lipoprotein, and triglycerides at each visit to monitor for changes in lipid profile values. • A new section, Blood Pressure Assessment, was added to provide for blood pressure monitoring via standardized procedures at each visit. • Study Drug Accountability section was modified to specify that ataluren was to be stored under temperature-monitored conditions, and Study Drug Preparation and Storage was modified to specify that the study drug sachets should monitored during storage at room temperature. |
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12 Jan 2015 |
In addition to minor administrative updates and the inclusion of additional information pertaining to other ataluren studies, this amendment made the following changes to the protocol:
• The ataluren treatment period was extended from 144 to 192 weeks and related text modified for the schedule of events, frequency of site visits, and periodic assessments throughout the protocol to be consistent with the extension of treatment.
• The language was modified to clarify that weight-based dose adjustment was to occur every 6 months.
• The post-treatment visit language was updated to specify that for participants discontinuing the study in order to transition to commercially available ataluren, an End-of-Treatment (EOT) visit should be performed for that participant. However, a 6-week post-treatment visit was not required for these participants.
• The language under Study Drug Administration clarified that participants were required to be at the site for the 24-week (6-month) re-weigh visit. |
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18 Nov 2015 |
In addition to administrative changes and updates to other ataluren studies, this protocol was updated to include the following study-related changes:
• The ataluren treatment period was extended from 192 to 240 weeks and related text modified for the schedule of events, frequency of site visits, and periodic assessments throughout the protocol to be consistent with the extension of treatment.
• Updated the language regarding the conversion of ambulatory participants to commercial drug to specify that if the participant terminated the study early because ataluren was commercially available in that country, then the participant only needed to return for the EOT Visit.
• Language was updated to change the reporting of pregnancy of female partners, unresolved AEs, and investigator site reporting requirements for AEs from Mapi Safety to the PTC Therapeutics Safety department.
• If the participant discontinued prematurely, except participants switching to commercial ataluren, (that is, before 240) and the last visit to the Investigator site occurred >3 weeks previously, the procedures that would normally be performed at Week 240 should be performed as a Premature Discontinuation Visit before the participant leaves the study. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |