| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive metastatic breast cancer |
| Carcinoma mammario metastatico HER2 positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-positive metastatic breast cancer |
| Carcinoma mammario metastatico HER2 positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of THL versus TH in first line treatment of metastatic HER2 positive breast cancer. |
| Confrontare l’efficacia del THL con quella del TH nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico HER2 positivo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1.To examine the objective tumour response rate and overall survival 2.To assess the safety and tolerability of lapatinib when administered with TH compared to TH alone. 3.To examine the effects of the TH regimen versus the THL regimen on quality of life. 4.To examine the correlation between EGFR, HER2, HER3, Akt, and other potential biomarkers downstream of the EGFR and HER2 receptors in tumour tissue, where available 5. To examine the correlation between serum concentrations of HER2 Extracellular Domain (ECD) and tumour response. 6. To examine the correlation between circulating mRNAs and miRNAs in patient sera and tumour response. 7. To determine if prophylactic Loperamide significantly reduces the number of diarrhoea-related adverse events. |
| 1. Esaminare il tasso di risposta obiettivo del tumore e il tasso complessivo di sopravvivenza 2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità del lapatinib quando somministrato assieme al paclitaxel e al trastuzumab in confronto alla combinazione di paclitaxel e trastuzumab. 3. Esaminare gli effetti del regime TH in confronto a quelli di THL sulla qualità della vita 4. Esaminare la correlazione tra EGFR, HER2, HER3, Akt, e altri biomarker potenziali a valle dei recettori dell’EGFR e del HER2 nel tessuto tumorale ove disponibile. 5. Esaminare la correlazione tra concentrazioni di siero del dominio extracellulare (ECD) HER2 e la risposta del tumore. 6. Esaminare la correlazione tra mRNAs circolante e miRNAs nei sieri delle pazienti e nella risposta del tumore. 7. Determinare se loperamide profilattico riduce significativamente il numero di complicazioni correlate alla diarrea. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:2
Date:2012/01/13
Title:sottostudi
Objectives:1. La correlazione tra EGFR, HER2, HER3, Akt, e altri biomarker potenziali a valle dei recettori del EGFR e del HER2 nel tessuto tumorale ove disponibile.
2. La correlazione tra concentrazioni di siero del dominio extracellulare (ECD) HER2 e la risposta del tumore.
3. La correlazione mRNAs circolante e miRNAs nei sieri delle pazienti e la risposta del tumore.
LIFE QUALITY:
Vers:2
Date:2012/01/13
Title:qualità della vita sottostudi
Objectives:1. La qualità della vita in rapporto alla salute come misurata dal questionario FACT-B
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FARMACOGENETICA:
Vers:2
Data:2012/01/13
Titolo:Translation Research Sub Study
Obiettivi:1. To examine the correlation between EGFR, HER2, HER3, Akt, and other potential biomarkers downstream of the EGFR and HER2 receptors in tumour tissue, where available
2. To examine the correlation between serum concentrations of HER2 Extracellular Domain (ECD) and tumour response.
3. To examine the correlation between circulating mRNAs and miRNAs in patient sera and tumour response.
QUALITA DELLA VITA:
Vers:2
Data:2012/01/13
Titolo:Quality of Life Sub Study
Obiettivi:1. To examine the effects of the TH regimen versus the THL regimen on health-related quality of life using the FACT-B questionnaire
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Written informed consent obtained prior to any study-related procedures 2. Female age 18 years or greater. 3. ECOG Performance Status of 0 or 1. 4. Histologically or cytologically-confirmed invasive metastatic breast cancer. 5. Patients must have measurable disease according to RECIST criteria Version 1.1, defined as at least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded for non-nodal lesions and short axis for nodal lesions) as >20 mm with conventional techniques or as >10 mm with spiral CT scan,MRI, or calipers by clinical exam. 6. Tumour shows HER2 over-expression (3+ by IHC and/or FISH + ) by testing of the primary tumour and if available the biopsied metastatic lesion 7. Patients who received prior radiotherapy must have completed it at least 4 weeks before registration and recovered from all treatment-related toxicities. 8. Cardiac ejection fraction within the institutional range of normal as measured by MUGA or ECHO within 14 days prior to registration. Note that baseline and on treatment scans should be performed using the same modality and preferably at the same institution. 9. Adequate haematological, hepatic, and renal function. 10. Able to swallow and retain oral medication. 11. Women of child-bearing potential must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control or abstinence) prior to study entry and for the duration of study participation. Female patients of childbearing potential must have pregnancy excluded by urine or serum beta-HCG testing within 7 days prior to registration. 12. Estimated life expectancy greater than 12 weeks |
| 1. Consenso informato per iscritto ottenuto prima di qualsiasi procedura relativa agli studi 2. Femmine di 18 anni o più. 3. Performance status ECOG 0 o 1. 4. Carcinoma mammario metastatico invasivo confermato istologicamente o citologicamente. 5. La paziente deve avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (per le lesioni non nodali deve essere registrato il diametro più lungo e per quelle nodali l’asse corto) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con TAC a spirale, risonanza magnetica o calibri tramite esame 6. Il tumore mostra sovra espressione di HER2 (3+ tramite IHC e/o FISH + ) testando il tumore primario e, se disponibile, parte della lesione metastatica ottenuta tramite biopsia 7. Le pazienti sottoposti in precedenza a radioterapia devono averla completata almeno 4 settimane prima della registrazione e essersi riprese da tutte le tossicità dovute al trattamento. 8. Frazione di eiezione cardiaca compresa nell’intervallo istituzionale di normalità misurato tramite scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o tramite esame ecocardiografico almeno 14 giorni prima della registrazione. Si prega di notare che le scansioni basali e quelle nel trattamento devono essere eseguite con le stesse modalità e preferibilmente nello stesso istituto. 9. Funzioni ematologica, epatica e renale adeguate. 10. Capacità di deglutire e di trattenere farmaci somministrati oralmente. 11. Le donne fertili devono acconsentire all’uso di contraccezione adeguata (ormonale o con metodo di barriera o l’astinenza) prima della registrazione allo studio e durante la partecipazione allo studio. Per le pazienti fertili si deve escludere la gravidanza tramite test sulle urine o del siero beta-HCG almeno 7 giorni prima della registrazione. 12. Aspettativa di vita superiore alle 12 settimane |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior systemic therapy for metastatic disease (except one line of hormonal therapy for metastatic disease without trastuzumab). 2. Recurrence within 12 months from completion of adjuvant chemotherapy to the development of metastatic disease. 3. Recurrence within 6 months from completion of adjuvant trastuzumab to the development of metastatic disease. 4. Prior lapatinib treatment. 5. Peripheral neuropathy ≥ grade 2 6. Patients with known CNS metastasis should be excluded from this clinical trial 7. Prior radiotherapy to more than half of the bony pelvis. 8. Uncontrolled or symptomatic angina, uncontrolled arrhythmias, congestive heart failure, a documented MI within 6 months prior to registration or any other cardiac disorders, which in the opinion of the treating physician, would make this protocol unreasonably hazardous for the patient . 9. Immediate or delayed hypersensitivity or untoward reaction to paclitaxel, trastuzumab, or other related compounds, or to drugs chemically related to lapatinib (including other anilinoquinazolines, e.g. gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva), or other chemically-related compounds). 10. Pregnant or breastfeeding women are excluded from this study. 11. Patients should not be receiving any other investigational agents (within 30 days prior to registration) or receiving concurrent anticancer therapy. 12. Concomitant requirement for medication classified as CYP3A4 inducers or inhibitors. 13. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements. 14. Patients with GI tract disease resulting in an inability to take oral medication, malabsorption syndrome, a requirement for IV alimentation, prior surgical procedures affecting absorption, uncontrolled inflammatory GI disease (e.g., Crohn’s, ulcerative colitis). 15. Have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases or stable chronic liver disease per investigator assessment) 16. Concurrent treatment with ovarian hormone replacement therapy. Prior treatment must be stopped prior to registration. |
| 1. Precedente terapia sistemica per malattia metastatica (eccetto una linea terapia ormonale per malattia metastatica senza il trastuzumab). 2. Recidiva tra il completamento di chemioterapia aggiuntiva e sviluppo di malattia metastatica inferiore ai 12 mesi. 3. Recidiva tra il completamento di terapia aggiuntiva con trastuzumab e sviluppo di malattia metastatica inferiore ai 6 mesi. 4. Precedente trattamento con lapatinib. 5. Neuropatia periferica ≥ grado 2. 6. Le pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale note devono essere escluse da questo studio 7. Precedente radioterapia a più di metà del cingolo pelvico. 8. Angina non controllata o sintomatica, aritmie non controllate, insufficienza cardiaca congestizia, un infarto del miocardio documentato verificatosi nei 6 mesi precedenti la registrazione o una qualsiasi altra patologia cardiaca che nell’opinione del medico curante renderebbe questo protocollo irragionevolmente rischioso per la paziente. 9. Ipersensibilità immediata o ritardata o reazione negativa al paclitaxel, al trastuzumab, o a qualche altro relativo composto, o a farmaci chimicamente correlati al lapatinib (comprendendo altre anilino-chinazolina, per esempio il gefitinib (Iressa), l’erlotinib (Tarceva), o qualche altro relativo composto). 10. Le donne incinte o che allattano al seno sono escluse da questo studio. 11. Le pazienti non devono ricevere nessun altro agente sperimentale (nei 30 giorni precedenti la registrazione) e nessun altra terapia anticancro concomitante. 12. Necessità concomitante di farmaco classificato come inibitore o induttore di CYP3A4. 13. Una patologia concomitante non controllata inclusa infezione in corso o attiva, ma non solo; o una patologia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio. 14. Le pazienti con malattie del tratto gastrointestinale che causano inabilità di assumere farmaci oralmente, sindrome da malassorbimento, o necessità di alimentazione di tipo IV, interventi chirurgici che influiscono sull’assorbimento, malattia infiammatoria del tratto gastrointestinale non controllata ( per esempio: morbo di Chron, colite ulcerosa). 15. Avere una malattia epatica o biliare attiva attualmente (ad eccezione delle pazienti affette dalla sindrome di Gilbert , con calcoli biliari asintomatici, metastasi al fegato o malattia al fegato cronica stabile per ogni accertamento sperimentale) 16. Trattamento concomitante con terapia di sostituzione di ormone ovarico. Il precedente trattamento deve essere interrotto prima della registrazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. The primary efficacy endpoint is progression free survival (PFS) |
| 1. L’endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza senza progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The expected median progression free survival time for the control arm is 6.9 months based on the trastuzumab plus paclitaxel arm of the phase III trastuzumab plus chemotherapy trial. A total of 600 evaluable patients (and 485 observed events) would be sufficient to detect an increase to 8.9 months in median PFS time for the THL combination, with 80% power and a two sided significance level of 0.05. This assumes that the accrual period is 2 years (to allow for accelerated accrual) and PFS is analysed nine months after the enrolment of the last patient in the study. |
| Il tempo medio di sopravvivenza senza progressione atteso per il braccio di controllo è di 6,9 mesi basato sul braccio del trastuzumab più paclitaxel dello studio di fase III di trastuzumab più chemioterapia. Un totale di 600 pazienti valutabili (e 485 eventi osservati) sarebbe sufficiente a individuare un aumento fino a 8,9 mesi del tempo medio di sopravvivenza senza progressione per la combinazione THL, con l’80% della potenza e un livello di significatività a 2 code del 0,05. Questo comporta che il periodo di esecuzione sia di 2 anni (per favorire un’esecuzione accelerata) e che la sopravvivenza senza progressione sia analizzata nove mesi dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente nello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Objective tumour response rate and Overall survival 2. To assess the safety and tolerability of lapatinib when administered with TH compared to the TH alone. Toxicities will be recorded and graded according to the NCI - CTCAE criteria, version 4 3. Health-related quality of life as measured by the FACT-B questionnaire 4. Correlation between EGFR, HER2, HER3, Akt, and other potential biomarkers downstream of the EGFR and HER2 receptors in tumour tissue, where available. 5. Correlation between serum concentrations of HER2 ECD and tumour response. 6. Correlation between circulating mRNAs and miRNAs in patient sera and tumour response. 7. To determine if prophylactic loperamide significantly reduces the number of diarrhoea-related AEs. |
| 1. Tasso di risposta obiettiva del tumore e tasso di sopravvivenza complessiva 2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità del lapatinib quando somministrato con il TH in confronto a quelle del solo TH. Le tossicità saranno registrate e graduate secondo i criteri del NCI - CTCAE, versione 4 3. La qualità della vita in rapporto alla salute come misurata dal questionario FACT-B 4. La correlazione tra EGFR, HER2, HER3, Akt, e altri biomarker potenziali a valle dei recettori del EGFR e del HER2 nel tessuto tumorale ove disponibile. 5. La correlazione tra concentrazioni di siero del dominio extracellulare (ECD) HER2 e la risposta del tumore. 6. La correlazione mRNAs circolante e miRNAs nei sieri delle pazienti e la risposta del tumore. 7. Determinare se loperamide profilattico riduce significativamente il numero di complicazioni correlate alla diarrea. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| qualità della vita |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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