| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive metastatic breast cancer |
| Cancro de mama metastático HER 2 positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-positive metastatic breast cancer |
| Cancro de mama metastático HER 2 positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of THL versus TH in first line treatment of metastatic HER2 positive breast cancer |
| Comparar a eficácia de THL versus TH wm primeira linha de tratamento de cancro de mama metastático HER 2 positivo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To examine the objective tumour response rate and overall survival of lapatinib with trastuzumab and paclitaxel compared to the paclitaxel and trastuzumab alone.
2. To assess the safety and tolerability of lapatinib when administrated with both paclitaxel and trastuzumab compared to the combination of paclitaxel and trastuzumab.
3. To examine the effects of the TH regimen versus the THL regimen on health-related quality of life using the FACT-B questionnaire
4. To examine the correlation between EGFR, HER2, HER3, AKT, and other potential biomarkers downstream of the EGFR and HER2 receptors in tumour tissue, where available
5. To examine the correlation between serum concentrations of HER2 ECD and tumour response.
6. To examine the correlation between circulating mRNAs and miRNAs in patient sera and tumour response.
7. To determine if prophylactic Loperamide significantly reduces the number of diarrhoea related adverse events. |
1. Examinar a taxa de resposta objectiva to tumor e sobrevida global de lapatinib, trastuzumab e paclitaxel comparado com paclitaxel e trastuzumab
2. Avaliar a segurança e a tolerabilidade de lapatinib quando administrado com paclitaxel e trastuzumab comparado com a combinação de paclitazel e trastuzumab.
3. Examinar os efeitos dos regimes TH versus THL na qualidade de vida relacionados a saúde dos doentes utilizando o questionário FACT-B
4. Examinar a correlação entre EGFR, HER2, HER3, AKT e outros potenciais biomarcadores da sinalização dos receptores de EGFR e HER 2 no tecido tumoral, quando disponível
5. Examinar a correlação entre concentrações séricas de HER2 ECD e resposta do tumor
6. Examinar a correlação entre mRNAs circulantes e miRNAs em amostras séricas e resposta do tumor
7. Determinar se a loperamida profilática reduz significantemente o número de efeitos secundários relacionados à diarreia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained prior to any study-related procedures
2. Female age 18 years or greater.
3. ECOG Performance Status of 0 or 1.
4. Histologically or cytologically-confirmed invasive metastatic breast cancer.
5. Patients must have measurable disease according to RECIST criteria Version 1.1, defined as at least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded for non-nodal lesions and short axis for nodal lesions)) as >20 mm with conventional techniques or as >10 mm with spiral CT scan, MRI, or calipers by clinical exam.
6. Tumor shows HER2 over-expression (3+ by IHC and/or FISH +). By testing of the primary tumour and if available the biopsied metastatic lesion.
7. Patients who received prior radiotherapy must have completed it at least 4 weeks before registration and recovered from all treatment-related toxicities.
8. Cardiac ejection fraction within the institutional range of normal as measured by MUGA or ECHO within 14 days prior to registration. Note that baseline and on treatment scans should be performed using the same modality and preferably at the same institution.
9. Adequate haematological, hepatic, and renal function.
• Haemoglobin ≥ 9g/dL
• Neutrophils (ANC/AGC) ≥1500/mm³ (1.5 x 10^9/L)
• Platelets ≥ (100 x 10^9/L)
• Total bilirubin ≤ 1.5mg/dL (25.65 μmol/L)
• Both ALT (SGPT) and AST (SGOT) ≤ 3 x ULN with or without liver Metastasis
• Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN
• Serum creatinine ≤ 1.5 ULN or calculated creatinine clearance (CrCl) ≥ 30mL/min according to the Cockcroft and Gault formula (appendix K)
10. Able to swallow and retain oral medication.
11. Women of child-bearing potential must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control or abstinence) prior to study entry and for the duration of study participation. Female patients of childbearing potential must have pregnancy excluded by urine or serum beta-HCG testing within 7 days prior to registration.
12. Estimated life expectancy greater than 12 weeks.
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1. Consentimento informado obtido por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados ao ensaio clínico
2. Mulheres com idade minima 18 anos
3. Desempenho ECOG 0 ou 1
4. Cancro de mama metastático invasivo comprovado histologicamente ou citologicamente
5. Os doentes devem ter doença mensurável de acordo com o critério RECIST versão 1,1, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medido com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo deve ser registrado para lesões não-nodais e o eixo curto para lesões nodais)) como > 20 mm com técnicas convencionais ou > 10 mm, com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética ou paquímetro ao exame clínico.
6. O tumor deve expressar HER2 (+3 por IHC e/ou FISH positivo). O tumor primário deve ser testado e , se disponível, a biópsia do órgão metastático também.
7. Os doentes que receberam radioterapia previamente devem ter completado o tratamento pelo menos 4 semanas antes do registro no ensaio clínico e devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radioterapia.
8. Os doentes devem ter fracção de ejecção cardíaca dentro dos limites de normalidade da Instituição, medido por MUGA ou ECHO dentro de 14 dias antes do registro no ensaio clínico. Note-se que os testes iniciais e os testes durante o tratamento devem ser realizado utilizando a mesma modalidade e, de preferência na mesma instituição.
9. Funcções hematológicas, hepáticas e renais adequadas:
• Hemoglobina ≥ 9g/dL
• Neutrófilos (ANC/AGC) ≥1500/mm³ (1.5 x 10^9/L)
• Plaquetas ≥ (100 x 10^9/L)
• Bilirrubina total ≤ 1.5mg/dL (25.65 μmol/L)
• ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤ 3 x ULN com ou sem metastases no fígado
• Alkalina phosfatase ≤ 2.5 x ULN
• Creatinina Sérica ≤ 1.5 ULN ou clearance de creatinina calculada (CrCl) ≥ 30mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft and Gault (apêndice K)
10. Capaz de engolir e reter medicação oral
11. Mulheres em idade fértil devem concordar em usar um método contraceptivo adequado (método hormonal ou método barreira ou abstinência) antes da entrada no ensaio clínico e durante toda a participação no ensaio clínico. Doentes do sexo feminino em idade fértil deve ter excluído a gravidez através de testes de urina ou teste beta-HCG no soro dentro de 7 dias antes do registro no ensaio clínico.
12. Expectativa de vida estimada superior a 12 semanas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy for metastatic disease (except one line of hormonal therapy for metastatic disease without trastuzumab).
2. Recurrence within 12 months from completion of adjuvant chemotherapy to the development of metastatic disease.
3. Recurrence within 6 months from completion of adjuvant trastuzumab to the development of metastatic disease.
4. Prior lapatinib treatment.
5. Peripheral neuropathy ≥ grade 2.
6. Patients with known CNS metastasis should be excluded from this clinical trial.
7. Prior radiotherapy to more than half of the bony pelvis.
8. Uncontrolled or symptomatic angina, uncontrolled arrhythmias, congestive heart failure or a documented myocardial infarction (MI) within 6 months prior to registration or any other cardiac disorders, which in the opinion of the treating physician, would make this protocol unreasonably hazardous for the patient .
9. Immediate or delayed hypersensitivity or untoward reaction to paclitaxel, trastuzumab, or other related compounds, or to drugs chemically related to lapatinib (including other anilinoquinazolines, e.g. gefitinib (Iressa®) and erlotinib (Tarceva®), or other chemically-related compounds).
10. Pregnant or breast feeding women are excluded from this study
11. Patients should not be receiving any other investigational agents (within 30 days prior to registration) or receiving concurrent anticancer therapy.
12. Concomitant requirement for medication classified as CYP3A4 inducers or inhibitors (Table 9).
13. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
14. Patients with GI tract disease resulting in an inability to take oral medication, malabsorption syndrome, a requirement for IV alimentation, prior surgical procedures affecting absorption, uncontrolled inflammatory GI disease (e.g., Crohn’s, ulcerative colitis).
15. Have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases or stable chronic liver disease per investigator assessment).
16. Concurrent treatment with ovarian hormonal replacement therapy. Prior treatment must be stopped prior to registration.
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1. Terapia sistêmica prévia para a doença metastática (exceto uma linha de terapia hormonal para doença metastática sem trastuzumab).
2. Recorrência dentro de 12 meses desde a conclusão da quimioterapia adjuvante até o desenvolvimento de doença metastática.
3. Recorrência dentro de 6 meses desde a conclusão de trastuzumab adjuvante até o desenvolvimento de doença metastática.
4. Tratamento prévio com o lapatinib
5. Neuropatia periférica ≥ Grau 2
6. Doentes com metástases do SNC devem ser excluídos do ensaio clínico.
7. Radioterapia prévia de mais de metade da pélvis óssea.
8. Angina descontrolada ou sintomática, arritmias descontroladas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio documentado (MI) dentro de 6 meses antes do registro no ensaio clínico ou quaisquer outras doenças cardíacas, que, na opinião do médico, tornariam este protocolo excessivamente perigoso para o doente.
9.Hipersensibilidade imediata ou retardada ou reacção adversa a paclitaxel, trastuzumab, ou outros compostos relacionados, ou a drogas quimicamente relacionados com lapatinib (incluindo outras anilinoquinazolinas , por exemplo, gefitinib (Iressa ®) e erlotinib (Tarceva ®), ou outros compostos relacionados quimicamente).
10. Mulheres grávidas ou a amamentar são excluídas deste estudo
11. Os doentes não devem receber quaisquer outros agentes de investigação clínica (dentro de 30 dias antes do registro no ensaio clínico) ou receber qualquer tratamento concomitante para o cancro.
12. Doentes que necessitem de medicação concomitante com indutores ou inibidores de CYP3A4 (Tabela 9).
13. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitado a, a infecção em curso ou activo, ou doença psiquiátrica / situações sociais que limitem conformidade com os requisitos do estudo
14. Doença do trato GI, resultando em incapacidade de tomar a medicação oral, síndrome da má absorção, doentes que necessitem de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos prévios que afetem a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
15. Doença hepática ou biliar ativa (com exceção dos doentes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
16. Tratamento concomitante com terapia de reposição hormonal ovariana. O tratamento prévio deve ser interrompido antes do registro no ensaio clínico |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. The primary efficacy endpoint is progression free survival (PFS) |
| O endpoint primário de eficácia é a sobrevivência livre de progressão (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS |
| sobrevivência livre de progressão (PFS) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective tumour response rate
2. Overall survival
3. To assess the safety and tolerability of lapatinib when administrated with both paclitaxel and trastuzumab compared to the combination of paclitaxel and trastuzumab. Toxicities will be recorded and graded according to the NCI - CTC criteria, version 4
4. Health-related quality of life as measured by the FACT-B questionnaire
5. Correlation between EGFR, HER2, HER3, AKT, and other potential biomarkers downstream of the EGFR and HER2 receptors in tumour tissue, where available.
6. Correlation between serum concentrations of HER2 ECD and tumour response.
7. Correlation between circulating mRNAs and miRNAs in patient sera and tumour response.
8. To determine if prophylactic loperamide significantly reduces the number of diarrhoea related AE.
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1. Taxa de resposta objectiva do tumor
2. Sobrevida Global
3. Avaliar a segurança e a tolerabilidade de lapatinib quando admnistrado com paclitaxel e trastuzumab comparado com a combinaçã de paclitaxel e trastuzumab. Toxicidades serão registrados e classificados de acordo con o NCI – CTCAE Criteria, Versão 4
4. Qualidade de vida com relação a saúde medido através do questionário FACT-B
5. Correlação entre EGFR, HER2, HER3, AKT, e outros potenciais biomarcadores da sinalização dos receptores de EGFR e HER2 em tecido tumoral, quando disponível.
6. Correlação entre concentração sérica de HER2 ECD e resposta do tumor.
7. Correlação entre mRNAs circulantes e miRNAs em amostras séricas e resposta do tumor.
8. Determinar se a loperamida profilática reduz significantemente o número de efeitos secundários relacionados à diarreia.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Objective tumour response rate
-Overall survival
-To assess the safety and tolerability of lapatinib when administrated with both paclitaxel and trastuzumab compared to the combination of paclitaxel and trastuzumab. Toxicities will be recorded and graded according to the NCI - CTC criteria, version 4
-FACT-B questionnaire
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- Taxa de resposta objectiva do tumor
- Sobrevida global
- Availiar a segurança e a tolerabilidade de lapatinib quando administrado com paclitaxel e trastuzumab comparado com a combinação de paclitaxel e trastuzumab. Toxicidades serão registrados e classificados de acordo com o NCI – CTCAE criteria, versão 4
- Questionário FACT-B |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Qualidade de vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Israel |
| Switzerland |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| a maximum of 5 years after the last patient is enrolled into study |
| um máximo de 5 anos após o último doente seja registrado no ensaio clínico |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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