| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia (AML) |
| Leucemia Mieloide Acuta (AML) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| cancer of the WEhite Blood Cells |
| tumore dei globuli bianchi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10024324 |
| E.1.2 | Term | Leukaemias |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024291 |
| E.1.2 | Term | Leukaemias acute myeloid |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate the rate of Grade 2 or higher QTcF prolongation and to evaluate the composite complete remission rate (CRc), defined as the confirmed rate of complete remission (CR) plus complete remission with incomplete platelet recovery (CRp) or incomplete hematological recovery (CRi) at different doses of AC220. |
| • Valutare il tasso del prolungamento del QTcF di Grado 2 o superiore • Valutare il tasso composito di remissione completa (CRc), definito come il tasso confermato di remissione completa (CR) piu' la remissione completa con recupero piastrinico incompleto (CRp) o recupero ematologico incompleto (CRi) a diverse dosi di AC220 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Characterize the pharmacokinetics (PK) of AC220 and the active metabolite AC886 Evaluate the electrocardiogram (ECG) effects of AC220 in relation to plasma drug concentration Evaluate the CR rate, overall survival (OS), event-free survival (EFS), leukemia-free survival (LFS), and duration of remission Assess overall safety Exploratory objectives are the following for AC220: Evaluate the pharmacodynamic (PD) effect of AC220 Evaluate the mechanism of acquired resistance to AC220 Evaluate PK-PD relationships |
| •Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di AC220 e del metabolita attivo AC886•Valutare gli effetti di AC220 sull’elettrocardiogramma (ECG) in relazione alla concentrazione plasmatica del farmaco•Valutare il tasso di remissione completa (CR)•Valutare la sopravvivenza globale(OS)•Valutare la sopravvivenza libera da eventi (EFS)•Valutare la sopravvivenza libera da leucemia (LFS)•Valutare la durata della remissione•Valutare la sicurezza complessiva Gli obiettivi esplorativi sono:•Valutare l’effetto farmacodinamico (PD) di AC220•Valutare il meccanismo di resistenza acquisita ad AC220•Valutare le relazioni PK-PD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENOMIC:
Vers:Final
Date:2011/12/19
Title:There will be an optional sub-study as described in Appendix 10, Final Protocol 19Dec 2011, page 90. The pharmacogenomic research that will be conducted in the future with acquired blood samples is exploratory.
Objectives:The objective of this research is to comprehensively analyze: Genes of relevance to clinical response, pharmacokinetics, and toxicity/safety issues, to be identified in a precautionary/retrospective setting. By analyzing differing genetic polymorphisms, it may be possible to predict genetic influence on an individual subject's response to ASP2689 [AC220] in terms of efficacy and/or toxicity.
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FARMACOGENOMICA:
Vers:Final
Data:2011/12/19
Titolo:E' previsto un sotto-studio opzionale come descritto in Appendice 10, Pag 90 del Final protocol del 19 Dec 2011. La ricerca farmacogenomica che sara' condotta in futuro sui campioni di sangue acquisiti sara' esploratoria.
Obiettivi:L'obiettivo di questa ricerca e' di analizzare: - geni rilevanti per la risposta clinica, la farmacocinetica, gli aspetti di tossicita'/sicurezza, da identificare in setting precauzionale/retrospettivo. Analizzando difefrenti polimorfismi genetici, potrebbe essere possibile predire influenze genetiche sulla risposta individuale del paziente al farmaco ASP2689
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Subject has provided an Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)-approved signed Informed Consent and privacy disclosure as per national regulations (e.g., HIPAA Authorization for U.S. sites) prior to any studyrelated procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable). 2. Subject is male or female ≥18 years of age. 3. Subject has morphologically documented primary AML or AML secondary to myelodysplastic syndrome (MDS) as defined by the World Health Organization (WHO) criteria, as determined by pathology review at the treating institution and has relapsed or is refractory after 1 second line (salvage) regimen or after HSCT (Appendix 8). 4. Subject is positive for FLT3-ITD activating mutation in bone marrow or peripheral blood (>10% allelic ratio as determined by central lab). 5. ECOG performance status of 0 to 2 (Table 4). 6. In the absence of rapidly progressing disease clearly documented by the investigator, the interval from prior treatment to time of AC220 administration will be at least 2 weeks for prior cytotoxic agents or at least 5 half-lives for prior noncytotoxic agents, including immunosuppressive therapy post HSCT. 7. Persistent chronic clinically significant nonhematological toxicities from prior treatment (including chemotherapy, kinase inhibitors, immunotherapy, experimental agents, radiation, HSCT, or surgery) must be Grade ≤1. 8. Subject must have adequate renal, hepatic, and coagulation parameters as indicated by the following laboratory values: Alkaline phosphatase(ALP), aspartate aminotransferase (AST), and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 x institutional upper limit of normal (ULN) Total bilirubin ≤1.5 x institutional ULN Serum creatinine ≤1.5x institutional ULN and glomerular filtration rate (GFR)>30 mL/min (calculated by Cockcroft and Gault formula, Appendix 9). 9. Subject is able to comply with study procedures and follow-up examinations. |
| 1. Il soggetto ha firmato e presentato un Consenso informato approvato dalla Commissione di revisione dell’istituzione (IRB)/dal Comitato etico indipendente (IEC) e l’informativa sulla privacy, secondo quanto previsto dalla normativa nazionale (ad es. autorizzazione HIPAA per i centri ubicati negli USA) prima di qualunque procedura connessa allo studio (compreso il ritiro dei farmaci proibiti, ove pertinente). 2. Il soggetto e' di sesso maschile o femminile e la sua eta' e' ≥ 18 anni. 3. Il soggetto e' affetto da AML primaria documentata morfologicamente o AML secondaria a sindrome mielodisplastica (MDS) come definito dai criteri OMS (Organizzazione Mondiale della Sanita') cosi' come determinato alla disamina della patologia presso l’istituto di cura ed e' recidivo o refrattario dopo 1 regime (di salvataggio) di seconda linea oppure dopo HSCT (Appendice 8). 4. Il soggetto e' positivo a mutazione attivante di FLT3-ITD nel midollo osseo o nel sangue periferico (rapporto allelico > 10% secondo quanto determinato dal laboratorio centrale). 5. ECOG PS da 0 a 2 (Tabella 4). 6. In assenza di una malattia in rapida progressione chiaramente documentata dallo sperimentatore, l’intervallo dal trattamento precedente alla somministrazione di AC220 sara' di almeno 2 settimane per gli agenti citotossici precedenti o di almeno 5 emivite per agenti precedenti non citotossici, inclusa la terapia immunosoppressiva post HSCT. 7. Le tossicita' non ematologiche croniche e persistenti clinicamente significative in seguito a trattamento precedente (compresi chemioterapia, inibitori delle chinasi,immunoterapia, agenti sperimentali, radiazioni, HSCT o chirurgia) devono essere di Grado ≤1. 8. I soggetti devono avere parametri renali, epatici e di coagulazione adeguati secondo quanto indicato dai seguenti valori di laboratorio: • Fosfatasi alcalina (ALP), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore di normalita' (ULN)istituzionale • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale e tasso di filtrazione glomerulare (GFR)>30 ml/min (calcolato in base alla formula di Cockcroft-Gault, Appendice 9). 9. Il soggetto e' in grado di attenersi alle procedure dello studio e agli esami di follow-up. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Previous treatment with AC220. 2.diagnosis of acute promyelocytic leukemia. 3.diagnosis of chronic myelogenous leukemia (CML) in blast crisis. 4.AML or antecedent MDS secondary to prior chemotherapy. 5.HSCT and either of the following: Is within 100 days of transplant Is still taking immunosuppressive drugs Has clinically significant graft-versus-host disease requiring treatment Has G>1 persistent nonhematological toxicity related to the transplant. 6.clinically active CNS leukemia. 7. concurrent chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy within 21 days prior to the first dose of AC220, or any ancillary therapy that is considered to be investigational within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to the first dose of study drug. 8.treatment with concomitant drugs that prolong QT/QTc interval or with strong inhibitors or inducers of cytochrome P450-isozyme3A4 (CYP3A4) with the exception of antibiotics, antifungals, and antivirals that are used as standard of care (See Appendix 1) 9.treatment with anticoagulant therapy. 10.known positive test for HIV, HCV, or HBV surface antigen. 11.major surgery within 4 weeks prior to first dose of AC220. 12.uncontrolled or significant cardiovascular disease (See Protocol) 13.Subject has a pre-existing disorder predisposing the subject to a serious or life-threatening infection. 14. active uncontrolled acute or chronic systemic fungal, bacterial, viral, or other infection. 15.any of the following laboratory values: Serum potassium <4.0 mmol/L despite supplementation, or >5.5 mmol/L. Serum magnesium <ULN despite supplementation, or >3 mg/dL (1.23 mmol/L). Serum calcium >11.5 mg/dL (2.9 mmol/L) or ionized calcium >1.5 mmol/L. 16.woman of childbearing potential or a male subject with female partner of childbearing potential who is unwilling or unable to use an acceptable contraceptive method to avoid pregnancy for the entire study period and for at least 3 months after the last dose of study drug. 17.female with a positive pregnancy test, pregnant, or breastfeeding. 18.any medical, psychiatric, addictive or other kind of disorder which compromises the ability of the subject to give written informed consent and/or to comply with procedures. |
| 1.Precedente trattamento con AC220. 2.Diagnosi di leucemia promielocitica acuta. 3.Diagnosi di leucemia mieloide cronica (CML) in crisi blastica. 4.Diagnosi di AML o MDS antecedente secondaria a precedente chemioterapia. 5.Precedente HSCT e presenza di uno dei seguenti casi: •Sono trascorsi meno di 100 giorni dal trapianto; •assunzione in corso di farmaci immunosoppressivi; •Presenza malattia da rigetto del trapianto clinicamente significativa e che richiede trattamento; •tossicita' non ematologica persistente di G>1 connessa al trapianto. 6.leucemia al sistema nervoso centrale (CNS)clinicamente attiva. 7.chemioterapia, immunoterapia o radioterapia concomitante entro 21 giorni prima della prima dose di AC220 o qualunque terapia ausiliaria considerata sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (l’opzione piu' lunga delle due) precedentemente alla prima dose di farmaco dello studio. 8.trattamento con farmaci concomitanti che prolungano l’intervallo QT/QTc o con potenti inibitori o induttori dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), eccetto antibiotici, antimicotici e antivirali utilizzati come standard di cura (Vedi Appendice 1) 9.trattamento con terapia anticoagulante. 10.Positivita' al test per HIV, HCV o dell’antigene di superficie dell'HB. 11.intervento chirurgico di rilievo nelle 4 settimane antecedenti la prima dose di AC220. 12.patologia cardiovascolare non controllata o significativa (vedi Protocollo) 13.disturbo preesistente che predispone a infezioni gravi o potenzialmente fatali 14.infezione micotica, batterica o virale acuta non controllata o sistemica cronica o altra infezione. 15. Il soggetto presenta uno dei seguenti valori di laboratorio: •Potassio sierico < 4,0 mmol/l nonostante supplementazione oppure >5,5 mmol/l; •Magnesio sierico <ULN nonostante supplementazione oppure >3 mg/dl (1,23 mmol/l); •Calcio sierico >11,5 mg/dl (2,9 mmol/l) o calcio ionizzato >1,5 mmol/l. 16.donna in eta' fertile oppure un uomo con una partner in eta' fertile che non intende o non e' in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile o di evitare una gravidanza per l’intera durata dello studio e per almeno i 3 mesi successivi all’ultima dose del farmaco dello studio. 17.donna con un test di gravidanza positivo, incinta o in allattamento 18.presenza di qualunque tipo di disturbo medico, psichiatrico o da dipendenza in grado di compromettere la capacita' del soggetto di fornire il proprio consenso informato scritto e/o di attenersi alle procedure. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary efficacy variable is the rate of composite complete response (CRc). Definition of CRc: Composite Complete Remission Rate (CRc): Defined as the confirmed remission rate of all complete and incomplete CRs (i.e., CR + CRp + CRi). Complete Remission (CR): For subjects to be classified as being in CR, they must have bone marrow regenerating normal hematopoietic cells and achieve a morphologic leukemia-free state and must have an absolute neutrophil count (ANC) > 1x10e9/L and platelet count > 100 x 10e9/L, and normal marrow differential with < 5% blasts, and they will be red blood cell (RBC) and platelet transfusion independent (defined as 4 weeks without RBC transfusions and 1 weeks without platelet transfusion). There should be no evidence of extramedullary leukemia. Complete Remission with Incomplete Platelet Recovery (CRp): For subjects to be classified as being in CRp, they must achieve CR except for incomplete platelet recovery (< 100 x1e9/L). Complete Remission with Incomplete Hematologic Recovery (CRi): For subjects to be classified as being in CRi, they must achieve CR except for incomplete hematological recovery with residual neutropenia <1 x 10e9/L with or without complete platelet recovery. RBC and platelet transfusion independence is not required. Primary safety variable is the rate of Grade 2 or higher QTcF prolongation. Definition of QTcF prolongation, Grade ≥2 ECGs will be recorded in triplicate (3 separate 12-lead ECGs at least 5 minutes apart per time point) and the Fridericia's correction of the QT interval (QTcF) will be calculated based on the average of all the ECGs obtained around that time point. QTcF grading will be done according to CTCAE v. 4.03, and the definition of greater than Grade 2 prolongation is QTcF ≥ 480 ms. Secondary safety variables are: Adverse Events (AEs) Serum chemistry, hematology, and urinalysis Vital sign measurements ECGs ECOG performance scores |
| La variabile di efficacia primaria e' il tasso composito di risposta completa (CRc). Definizione di CRc: • Tasso composito di remissione completa (CRc): tasso di remissione confermato di tutte le CR complete e incomplete (ossia CR + CRp + CRi). • Remissione completa (CR): per essere classificati in CR, i soggetti devono mostrare un midollo osseo in grado di rigenerare cellule ematopoietiche normali e raggiungere uno stato morfologico senza leucemia, nonche' avere una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1 x 109/l e una conta piastrinica ≥ 100 x 109/l e una diagnosi differenziale del midollo normale con < 5% di blasti, e si trattera' di cellule ematopoietiche non dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) e piastrine (inteso come 4 settimane senza trasfusioni di RBC e 1 settimana senza trasfusione di piastrine). Non dovra' emergere alcun segno di leucemia extramidollare. • Remissione completa con recupero piastrinico incompleto (CRp): per essere classificati in CRp, i soggetti devono ottenere una CR, eccetto che per il recupero piastrinico incompleto (< 100 x109/l). • Remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi): per essere classificati in CRi, i soggetti devono ottenere una CR, eccetto che per il recupero ematologico incompleto con neutropenia residua < 1 x 109/l con o senza recupero piastrinico completo. L’indipendenza dalla trasfusione di RBC e piastrine non e' richiesta. La variabile di sicurezza primaria e' il tasso di prolungamento di QTcF di Grado 2 o superiore. Definizione di prolungamento di QTcF, di Grado ≥2: Gli ECG saranno registrati in tre intervalli (3 diversi ECG a 12 derivazioni a distanza di almeno 5 minuti per ciascun punto temporale) e (il QTcF) sara' calcolato in base alla media di tutti gli ECG ottenuti attorno a quel punto temporale. La classificazione in gradi del QTcF sara' effettuata in base al CTCAE v. 4.03; la definizione di prolungamento maggiore del Grado 2 e' QTcF ≥ 480 ms. Variabili di sicurezza secondaria • Eventi avversi • Valori ematochimici ed ematologici e analisi dell’urina • Parametri vitali • Risultati ECG • Punteggio di ECOG PS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| These end points will be evaluated at the end of the study |
| Questi endpoints saranno valutati alla fine dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary efficacy variables are: Complete remission (CR) Overall survival (OS) Event free survival (EFS) Leukemia free survival (LFS) Duration of remission Pharmacokinetics Subjects with sufficient PK samples on Cycle1 Day 1 and Cycle 1 Day 15, NCA will be performed for to obtain PK parameter estimates for AC220 and AC886 PK parameters including AUC24, Cmax, Ctrough and tmax Population PK of AC220 and its active metabolite (AC866) Pharmacogenetics FLT3-ITD status and allelic ratio will be measured. Mutations in the JM and TK domains of FLT3, FLT3-ITD and C-KIT sequences will be determined using bone marrow or whole blood samples. Exploratory Variables Inhibition of phosphorylation of FLT3 and STAT5 will be determined using whole blood samples |
| Variabili secondarie di efficacia: • Remissione completa (CR) • Sopravvivenza globale (OS) • Sopravvivenza libera da eventi (EFS) • Sopravvivenza libera da leucemia (LFS) • Durata della remissione Farmacocinetica Nei pazienti con campioni per la PK sufficienti al Giorno 1 del Ciclo 1 e al Giorno 15 del Ciclo 1 saranno stimati i parametri di PK per AC220 e AC886 incluso il calcolo di AUC24, Cmax, Cmed e tmax. La modellazione della PK di popolazione sara' effettuata per AC220 e il suo metabolita attivo AC886 Farmacogenetica Valutazione dello stato di FLT3-ITD del rapporto alellico Determinazione delle mutazioni nei domini JM e TK di FLT3, FLT3-ITD e C-KIT in campioni di midollo osseo e sangue intero. Variabili esploratorie Determinazione dell'inibizione della fosforilazione di FLT3 e STATs su campioni di sangue intero |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| These end points will be evaluated at the end of the study |
| Questi endpoints saranno valutati alla fine dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| The pharmacogenomic assessment will be made. This is an optional sub-study. Appendix 10,Fin Protocol |
| Sara' effettuata l'analisi farmacogenomica come sotto-studio opzionale. Appendice 10. Prot. Finale |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS (after long-term follow-up phase) |
| LVLS (dopo la fase di Follow-up a lungo termine) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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