| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma |
| mieloma múltiple recidivante y/o resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether the addition of oral MLN9708 to the background therapy of lenalidomide and dexamethasone improves progression-free survival (PFS) in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM) |
| Determinar si la adición de MLN9708 oral al tratamiento de fondo con lenalidomida y dexametasona mejora la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o resistente (MMRR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine whether the addition of oral MLN9708 to lenalidomide and dexamethasone improves overall survival (OS)
- To determine whether the addition of oral MLN9708 to lenalidomide and dexamethasone improves the OS in high-risk patients carrying deletion del(17) |
- Determinar si la adición de MLN9708 oral a lenalidomida y dexametasona mejora la supervivencia global (SG).
- Determinar si la adición de MLN9708 oral a lenalidomida y dexametasona mejora la SG en pacientes de alto riesgo portadores de la deleción del (17). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients 18 years of age or older.
2. Multiple myeloma diagnosed according to standard criteria either currently or at the time of initial diagnosis.
NOTE: The initial diagnosis must be symptomatic MM, although the relapsed disease does not need to be symptomatic.
3.Patients must have measurable disease defined by at least 1 of the following 3 measurements:
-Serum M-protein >= 1 g/dL (>= 10 g/L).
-Urine M-protein >= 200 mg/24 hours.
-Serum free light chain assay: involved free light chain level >=10 mg/dL (>= 100 mg/L), provided that the serum free light chain ratio is abnormal.
4.Patients with relapsed and/or refractory MM who have received 1 to 3 prior therapies.
NOTE: This patient population includes the following 3 categories of patients:
-Patients who relapsed from their previous treatment(s) but were not refractory to any previous treatment.
-Patients who were refractory to all lines of previous treatment(s) (ie, patients who have never responded to any therapies received).
-Patients who were relapsed from at least 1 previous treatment AND additionally were refractory to at least 1 previous treatment. For the purposes of this study, refractory disease is defined as disease progression on treatment or progression within 60 days after the last dose of a given therapy.
A line of therapy is defined as 1 or more cycles of a planned treatment program. This may consist of 1 or more planned cycles of single-agent therapy or combination therapy, as well as a sequence of treatments administered in a planned manner. For example, a planned treatment approach of induction therapy followed by autologous stem cell transplantation, followed by maintenance is considered 1 line of therapy.
Autologous and allogenic transplants are permitted.
5.Patients must meet the following clinical laboratory criteria:
-Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,000/mm3 and platelet count >= 75,000/mm3. Platelet transfusions to help patients meet eligibility criteria are not allowed within 3 days prior to randomization.
-Total bilirubin <=1.5 X the upper limit of the normal range (ULN).
-Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <=3 X ULN.
-Calculated creatinine clearance >= 30 mL/min
NOTE: Patients with creatinine clearance of 30 to 50 mL/min will
receive lenalidomide at a reduced dose (10 mg), which may
subsequently be increased if well tolerated and no response.
6.ECOG performance status of 0, 1, or 2.
7.Patients who received prior allogenic transplant must have no active
graft-versus-host disease (GVHD).
8.Female patients who:
-Are postmenopausal for at least 24 months before the screening visit,
OR
-Are surgically sterile, OR
-If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective
methods of contraception, at the same time, from at least 28 days before
starting study drug through 30 days after the last dose of study
treatment, OR agree to completely abstain from heterosexual
intercourse, AND
-Must also adhere to the guidelines of the lenalidomide pregnancy
prevention program:
Females of childbearing potential (FCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test with a sensitivity of at least 25 mIU/mL within 10 to 14 days and again within 24 hours prior to starting Cycle 1 of lenalidomide and must either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse or begin TWO acceptable methods of birth control, 1 highly effective method and 1 additional effective method AT THE SAME TIME, at least 28 days before she starts taking lenalidomide.
FCBP must also agree to ongoing pregnancy testing. Men must agree to use a latex condom during sexual contact with a FCBP even if they have had a successful vasectomy. All patients must be counseled at a minimum of every 28 days about pregnancy precautions and risks of fetal exposure.
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
-Agree to completely abstain from heterosexual intercourse, OR
-Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study treatment if their partner is of childbearing potential, even if they have had a successful vasectomy, AND
-Must also adhere to the guidelines of the lenalidomide pregnancy prevention program.
9.Must be able to take concurrent aspirin 325 mg daily (or enoxaparin 40 mg subcutaneously daily [or its equivalent] if allergic to aspirin) as prophylactic anticoagulation.
NOTE: For patients with prior history of DVT, low molecular weight heparin (LMWH) is mandatory.
10.Voluntary written consent must be given before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
11.Patient is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. |
1. Hombres o mujeres de 18 años o más.
2. Diagnóstico de mieloma múltiple según los criterios estándar actuales o en el momento del diagnóstico inicial.
3. Los pacientes deberán presentar enfermedad medible, definida por al menos una de estas tres determinaciones:
- Proteína M en suero >= 1 g/dl (>= 10 g/l).
- Proteína M en orina >= 200 mg/24 h.
- Análisis de cadenas ligeras libres en suero: concentración de cadenas ligeras libres involucradas >=10 mg/dl (>=100 mg/l), siempre que la proporción de cadenas ligeras libres en suero sea anormal.
4. Pacientes con MM recidivante y/o resistente que hayan recibido entre 1 y 3 tratamientos previos.
- Pacientes con recidiva de sus tratamientos previos pero que sin presentar resistencia a ningún tratamiento previo.
- Pacientes con resistencia a todas las líneas de tratamiento previas (es decir, pacientes que nunca han respondido al tratamiento recibido).
- Pacientes con recidiva de al menos 1 tratamiento previo Y que además han presentado resistencia al menos a 1 tratamiento previo. En este estudio, la enfermedad resistente se define como la progresión de la enfermedad durante el tratamiento o en los 60 días siguientes a la última dosis de un tratamiento concreto.
5. Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de análisis clínicos:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.000/mm3 y recuento de plaquetas >= 75.000/mm3. No se permiten las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a que cumplan los criterios de elegibilidad en los 3 días previos a la aleatorización.
- Bilirrubina total <=1,5 x límite superior del intervalo normal (LSN).
- Alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) <=3 x LSN.
- Aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min.
6. Estado funcional (ECOG) de 0, 1 o 2.
7. Los pacientes que hayan recibido un alotrasplante previo no deben presentar enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) activa.
8. Mujeres:
- que presenten menopausia desde al menos 24 meses antes de la visita de selección, O BIEN
- que hayan sido esterilizadas quirúrgicamente, O BIEN
- si tienen capacidad de procrear, que acepten usar dos métodos anticonceptivos eficaces al mismo tiempo, desde al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, O BIEN que acepten abstenerse totalmente de mantener relaciones heterosexuales, Y
- también deben cumplir las directrices del programa de prevención del embarazo para el tratamiento con lenalidomida:
Las mujeres con capacidad de procrear (MCP) deberán tener un resultado negativo en el test de embarazo en orina o en suero con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml en el plazo de 10 a 14 días antes y de nuevo en las 24 horas antes del inicio del ciclo 1 de lenalidomida y deben comprometerse a la abstinencia continua de relaciones heterosexuales o comenzar a usar DOS métodos anticonceptivos aceptables, un método de alta eficacia y un método eficaz adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de iniciar el tratamiento con este fármaco. Las MCP también deberán aceptar someterse a pruebas de embarazo periódicas durante el estudio. Los varones deberán comprometerse a utilizar un preservativo de látex cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer con capacidad de procrear aunque se hayan sometido a una vasectomía con éxito. Todas las pacientes deben recibir asesoramiento sobre las precauciones relacionadas con el embarazo y los riesgos de la exposición fetal al menos cada 28 días.
Pacientes varones, aunque se hayan sometido a esterilización quirúrgica (es decir, a una vasectomía), que:
- acepten abstenerse totalmente de mantener relaciones heterosexuales, O BIEN
- acepten utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio si su pareja tiene capacidad de procrear, aunque se hayan sometido a una vasectomía con éxito, Y
- también deben cumplir las directrices del programa de prevención del embarazo durante el tratamiento con lenalidomida
9. Los pacientes deben poder tomar ácido acetilsalicílico concomitante en dosis de 325 mg/día (o enoxaparina en dosis de 40 mg al día por vía subcutánea [o equivalente] si es alérgico al ácido acetilsalicílico) como anticoagulación profiláctica.
10. Debe obtenerse el consentimiento voluntario por escrito antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica habitual, entendiendo el paciente que puede retirar su consentimiento sin perjuicio alguno para la atención médica que reciba en el futuro.
11. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient was refractory to lenalidomide or proteasome inhibitor-based therapy at any line.
NOTE: Refractory disease defined as disease progression on treatment or progression within 60 days after the last dose of a given therapy.
Patients who progress after 60 days from the last dose of a given therapy will be considered relapsed and are eligible for inclusion in the study. Patients who were refractory to thalidomide-based therapy are eligible.
2. Female patients who are lactating or pregnant.
3. Failure to have fully recovered (ie, < Grade 1 toxicity) from the effects of prior chemotherapy regardless of the interval since last treatment.
4. Major surgery within 14 days before randomization.
5. Radiotherapy within 14 days before randomization.
6. Central nervous system involvement.
7. Infection requiring systemic antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before randomization.
8. Diagnosis of Waldenstrom's macroglobulinemia, POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) syndrome, plasma cell leukemia, primary amyloidosis, myelodysplastic syndrome, or myeloproliferative syndrome.
9. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within the past 6 months.
10. Systemic treatment with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John?s wort within 14 days before randomization in the study.
11. Ongoing or active systemic infection, active hepatitis B virus infect, active hepatitis C infection, or known human immunodeficiency virus (HIV) positive.
12. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens.
13. Psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements.
14. Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations of any agent.
15. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal (GI) procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of treatment.
16. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection. |
1. El paciente mostró resistencia a la lenalidomida o a un tratamiento con inhibidores del proteasoma en cualquier línea de tratamiento.
Podrán participar los pacientes que fueron resistentes al tratamiento con talidomida.
2. Mujeres en período de lactancia o embarazadas.
3. El paciente no se ha recuperado completamente (es decir, toxicidad de grado < 1) de los efectos de la quimioterapia previa con independencia del intervalo desde el último tratamiento.
4. Cirugía mayor en los 14 días previos a la aleatorización.
5. Radioterapia en los 14 días previos a la aleatorización.
6. Afectación del sistema nervioso central.
7. Infección que requiere tratamiento antibiótico sistémico u otra infección grave en los 14 días previos a la aleatorización.
8. Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y alteraciones cutáneas), leucemia de células plasmáticas, amiloidosis primaria, síndrome mielodisplásico o síndrome mieloproliferativo.
9. Evidencia de procesos cardiovasculares no controlados en la actualidad, como hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los 6 últimos meses.
10. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacino, ciprofloxacino), inhibidores potentes del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o uso de Ginkgo biloba o de St. John?s wort en los 14 días previos a la aleatorización en el estudio.
11. Infección sistémica en curso o activa, infección activa por el virus de la hepatitis B, infección activa por el virus de la hepatitis C o positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
12. Enfermedades sistémicas concomitantes u otras enfermedades coexistentes graves que, en opinión del investigador, harían inapropiada la entrada del paciente en este estudio o interferirían de forma significativa en la correcta evaluación de la seguridad y la toxicidad de los tratamientos prescritos.
13. Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Alergia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, a sus análogos o a los excipientes de las diferentes formulaciones de cualquier fármaco.
15. Incapacidad de tragar la medicación oral, incapacidad o falta de disposición para cumplir los requisitos de administración del fármaco o cualquier proceso gastrointestinal (GI) que pueda interferir en la absorción oral o la tolerabilidad del tratamiento.
16. Diagnóstico o tratamiento de otras neoplasias malignas en los 2 años previos a la aleatorización, o diagnóstico previo de otro tumor maligno, con indicios de enfermedad residual. No se excluirá a los pacientes con un cáncer de piel distinto del melanoma o un cáncer in situ de cualquier tipo si se realizó una extirpación completa del mismo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression based on central laboratory results and international myeloma working group (IMWG) criteria as evaluated by an independent review committee (IRC), or death due to any cause, whichever occurs first |
| SSP, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad basada en los resultados del laboratorio central y en los criterios del Grupo internacional de trabajo sobre el mieloma (IMWG) evaluados por un comité de revisión independiente (CRI) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression based on central laboratory results and international myeloma working group (IMWG) criteria as evaluated by an independent review committee (IRC), or death due to any cause, whichever occurs first |
| SSP, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad basada en los resultados del laboratorio central y en los criterios del Grupo internacional de trabajo sobre el mieloma (IMWG) evaluados por un comité de revisión independiente (CRI) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS, measured as the time from the date of randomization to the date of death
- OS in high-risk patients carrying del(17) |
- SG, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha del fallecimiento.
- SG en pacientes de alto riesgo portadores de la anomalía del(17). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS, measured as the time from the date of randomization to the date of death in high risk patients carrying del(17) |
| SG, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha del fallecimiento en pacientes de alto riesgo portadores de la anomalía del(17). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 107 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patients will be considered to have completed the study if they are followed until death or until the sponsor terminates the study. |
| Se considerará que los pacientes han completado el estudio si se les somete a seguimiento hasta la muerte o hasta que el promotor dé por terminado el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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