Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Multicenter Study Comparing Oral Ixazomib (MLN9708) Plus Lenalidomide and Dexamethasone Versus Placebo Plus Lenalidomide and Dexamethasone in Adult Patients With Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma
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Summary
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EudraCT number |
2011-005496-17 |
Trial protocol |
DE BE GB HU PT AT ES CZ SE IT FR NL DK PL |
Global end of trial date |
07 Feb 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Feb 2023
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First version publication date |
23 Feb 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
C16010
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01564537 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1164-7646 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Takeda
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Sponsor organisation address |
95 Hayden Avenue, Lexington, United States, MA 02421
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Public contact |
Study Director, Takeda, TrialDisclosures@takeda.com
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Scientific contact |
Study Director, Takeda, TrialDisclosures@takeda.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Feb 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Feb 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the study is to determine whether the addition of oral ixazomib to the background therapy of lenalidomide and dexamethasone improves PFS in patients with RRMM.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Aug 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
60 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 81
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 41
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 45
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 51
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 6
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Worldwide total number of subjects |
722
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EEA total number of subjects |
384
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
305
|
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From 65 to 84 years |
407
|
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85 years and over |
10
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled at 187 sites in Australia, Austria, Belgium, Canada, China, Czech Republic, Denmark, France, Germany, Hungary, Israel, Italy, Japan, Republic of Korea, Netherlands, New Zealand, Poland, Portugal, Romania, Russian Federation, Singapore, Spain, Sweden, Turkey, United Kingdom and US from 01 August 2012 to 08 February 2022. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants with a diagnosis of relapsed and/or refractory multiple myeloma were enrolled in 1 of 2 treatment groups: Ixazomib 4 mg or Ixazomib placebo-matching tablets in combination with lenalidomide, and dexamethasone. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ixazomib 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first up to end of treatment (EOT) (up to approximately 42.9 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ixazomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MLN9708, NINLARO®
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ixazomib capsules
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Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Lenalidomide capsules
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dexamethasone tablets
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Arm title
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Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ixazomib placebo-matching capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first (up to approximately 41 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Lenalidomide capsules
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Dexamethasone tablets
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ixazomib placebo-matching capsules.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone
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Reporting group description |
Ixazomib 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first up to end of treatment (EOT) (up to approximately 42.9 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
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Reporting group description |
Ixazomib placebo-matching capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first (up to approximately 41 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone
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Reporting group description |
Ixazomib 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first up to end of treatment (EOT) (up to approximately 42.9 months). | ||
Reporting group title |
Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
|
||
Reporting group description |
Ixazomib placebo-matching capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first (up to approximately 41 months). | ||
Subject analysis set title |
Safety Population: Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Ixazomib 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first up to end of treatment (EOT) (up to approximately 42.9 months). Safety population included all randomized participants who received at least 1 dose of any study drug, regardless of their randomized treatment.
|
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Subject analysis set title |
Safety Population: Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Ixazomib placebo-matching capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first (up to approximately 41 months). Safety population included all randomized participants who received at least 1 dose of any study drug, regardless of their randomized treatment.
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||
|
|||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival (PFS) as Assessed by the Independent Review Committee (IRC) | ||||||||||||
End point description |
PFS: time from date of randomization to date of first documentation of PD or death due to any cause, whichever occurs first. Response including PD was assessed by IRC using IMWG response criteria. PD requires 1 of the following: Increase of ≥25% from nadir in: Serum M-component (absolute increase ≥0.5 g/dl); Urine M-component (absolute increase ≥ 200 mg/24 hours); In patients without measurable serum and urine M-protein levels difference between involved and uninvolved FLC levels (absolute increase > 10 mg/dl); Development of new or increase in size of existing bone lesions or soft tissue plasmacytomas; Development of hypercalcemia (corrected serum calcium > 11.5 mg/dl) attributed solely to plasma cell proliferative disease. Status evaluated every 4 weeks until PD was confirmed. Intent-to-Treat (ITT) population was defined as all randomized participants. 9999 indicates that the upper limit of 95% confidence interval was not estimable due to low number of participants with events.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization until disease progression or death up to approximately 27 months (approximate median follow-up 15 months)
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||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone v Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
722
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.012 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.742
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.666 | ||||||||||||
upper limit |
1.004 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from the date of randomization to the date of death. Participants without documentation of death at the time of the analysis were censored at the date when they were last known to be alive. ITT population was defined as all randomized participants.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization until death (up to approximately 97 months)
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||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone v Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
722
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.495 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.939
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.784 | ||||||||||||
upper limit |
1.125 | ||||||||||||
| Notes [1] - HR:estimated from Cox Regression with stratification factors: prior therapies, proteasome inhibitor, and ISS Stage at Screening with treatment as factor in model. <1 hazard ratio for treatment=better prevention of death in drug arm vs control. |
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|||||||||||||
End point title |
Overall Response Rate (ORR) as Assessed by the IRC | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants with Complete Response (CR) including stringent complete response (sCR), very good partial response (VGPR) and Partial Response (PR) assessed by the IRC using IMWG criteria. ITT population included all randomized participants. Percentages are rounded off to single decimal.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1 of each cycle (every 4 weeks) until disease progression up to approximately 27 months(approximate median follow-up 15 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Overall Survival in High-Risk Participants Carrying Deletion 17 [Del(17)] | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from the date of randomization to the date of death. The high-risk participants whose myeloma carried del(17) subgroup was defined as the cases reported as positive for del(17) by the central laboratory combined with those cases that lacked a central laboratory result but with known del (17) by local laboratory. Participants without documentation of death at the time of the analysis were censored at the date when they were last known to be alive. Data is only reported high-risk participants with Del(17). ITT population was defined as all randomized participants. Overall number analyzed is the number of participants available for analysis at given timepoint.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From the time of screening until disease progression and thereafter every 12 weeks until death or study termination (up to approximately 97 months)
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||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone v Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.764 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.516 | ||||||||||||
upper limit |
1.626 | ||||||||||||
| Notes [2] - HR:estimated from Cox Regression with stratification factors: prior therapies, proteasome inhibitor, and ISS Stage at Screening with treatment as factor in model. <1 hazard ratio for treatment=better prevention of death in drug arm vs control. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Complete Response (CR) and Very Good Partial Response (VGPR) as Assessed by the IRC | ||||||||||||
End point description |
Response was assessed by the IRC using International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria. CR is defined as negative immunofixation on the serum and urine and; disappearance of any soft tissue plasmacytomas and; < 5% plasma cells in bone marrow. VGPR is defined as Serum and urine M-protein detectable by immunofixation but not on electrophoresis or 90% or greater reduction in serum M-protein plus urine M-protein level < 100 mg per 24 hours. ITT population included all randomized participants. Percentages are rounded off to single decimal.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1 of each cycle (every 4 weeks) until disease progression up to approximately 27 months (approximate median follow-up 15 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Time to Progression (TTP) as Assessed by the IRC | ||||||||||||
End point description |
TTP was measured as the time in months from the first dose of study treatment to the date of the first documented progressive disease (PD) as assessed by the IRC using IMWG criteria. ITT population included all randomized participants.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1 of each cycle (every 4 weeks) until disease progression up to approximately 27 months (approximate median follow-up 15 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
DOR was measured as the time in months from the date of first documentation of a confirmed response of PR or better (CR [including sCR] + PR+ VGPR) to the date of the first documented disease progression (PD) among participants who responded to the treatment. Response was assessed by the investigator using International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria. Response-Evaluable population included all participants who received at least 1 dose of study drug, had measurable disease at baseline, and at least 1 post-baseline response assessment. Overall number analyzed is the number of participants available for analysis. 99999 Indicates CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Day 1 of each cycle (every 4 weeks) until disease progression up to approximately 38 months.
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|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Participants With Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score, laboratory values, vital sign measurements and reported adverse events (AEs) were collected and assessed to evaluate safety of therapy throughout the study. AE: any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a drug; it does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (e.g., a clinically significant abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a drug, whether or not it is considered related to the drug. Serious adverse event (SAE) is an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; or congenital anomaly; or a medically important event. Safety population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of signing of the informed consent form through 30 days after the last dose of study drug up to approximately 115 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants with Change From Baseline in Pain Response | |||||||||||||||
End point description |
Pain response was defined as 30% reduction from Baseline in Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) worst pain score over the last 24 hours without an increase in analgesic (oral morphine equivalents) use at 2 consecutive evaluations. The BPI-SF contains 15 items designed to capture the pain severity (“worst,” “least,” “average,” and “now” [current pain]), pain location, medication to relieve the pain, and the interference of pain with various daily activities including general activity, mood, walking activity, normal work, relations with other people, sleep, and enjoyment of life. The pain severity items are rated on a 0 to 10 scale where: 0=no pain and 10=pain as bad as you can imagine and averaged for a total score of 0 (best) to 10 (Worst). ITT population included all randomized participants
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and end of treatment (EOT) (up to approximately 38 months)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Core Quality of Life (QOL) Questionnaire (EORTC-QLQ-C30) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC-QLQ-C30 is a 30-question tool used to assess the overall quality of life in cancer participants consisting of 15 domains: 1 global health status(GHS) scale, 5 functional scales(Physical,Role,Cognitive,Emotional,Social), and 9 symptom scales/items(Fatigue,Nausea and Vomiting,Pain,Dyspnea,Sleep Disturbance,Appetite Loss,Constipation,Diarrhea,Financial Impact). EORTC-QLQ-C30 GHS/QOL Scale is scored between 0-100; higher scores= better GHS/QOL. Negative changes from baseline = deterioration in QOL or functioning. Positive changes = improvement. Scores are linearly transformed to a 0-100 scale. High scores for the global and functional domains indicate higher quality of life or functioning. Higher scores on the symptom scales represent higher levels of symptomatology or problems. ITT population. Number analyzed: number of participants available for analysis at the given timepoint. 99999 indicate mean and/or SD were not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, EOT and follow-up (up to approximately 97 months)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma Module (QLQ-MY-20) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC-QLQ-MY-20 is a patient-completed, 20-question quality of life questionnaire that has 4 independent subscales, 2 functional subscales (body image, future perspective), and 2 symptoms scales (disease symptoms and side-effects of treatment). The participant answers questions about their health during the past week using a 4-point scale where 1=Not at All to 4=Very Much. A negative change from Baseline indicates improvement. Scores are linearly transformed to a 0-100 scale. Higher scores on the symptom scales (e.g. Disease Symptoms, Side Effects of Treatment) represent higher levels of symptomatology or problems. High scores for Body Image and Future Perspective represent better quality of life or functioning. ITT population included all randomized participants. 99999 indicates SD was not estimable due to low number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, EOT and follow-up (up to approximately 97 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
OS in High-Risk Participants | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death. High-risk participants are defined as participants carrying cytogenic abnormalities: del(17), translocation t(4;14), or t(14;16) as reported by the central laboratory combined with those cases that lacked a central laboratory result but with known del (17), t(4;14), or t(14;16) by local laboratory. Cytogenetic abnormalities of del(13) and +1q are no longer considered to be high-risk abnormalities and are not included in the analysis. Participants without documentation of death at the time of the analysis were censored at the date when they were last known to be alive. Data is only reported high-risk participants. ITT population included all randomized participants. Overall number analyzed is the number of participants available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the time of screening until disease progression and thereafter every 12 weeks until death or study termination (up to approximately 97 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Plasma Concentration Over Time for Ixazomib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Safety population is defined as all subjects who received at least 1 dose of any study drug. Overall number analyzed is the number of participants available for analysis. Number analyzed is the number of participants available for analysis at the given timepoint. 9999 indicates the SD was not estimable due to low number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose and post-dose at multiple timepoints up to Cycle 10 Day 1 (each cycle length = 28 days)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
PFS in High-Risk Participants | ||||||||||||
End point description |
Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. Response was assessed by independent review committee (IRC) using IMWG response criteria. High-risk participants are defined as participants carrying cytogenic abnormalities: del(17), translocation t(4;14), or t(14;16) as reported by the central laboratory combined with those cases that lacked a central laboratory result but with known del (17), t(4;14), or t(14;16) by local laboratory. Cytogenetic abnormalities of del(13) and +1q are no longer considered to be high-risk abnormalities and are not included in the analysis. Participants from the ITT population, all randomized participants, with cytogenic abnormalities. 99999 indicates upper limit of 95% CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until disease progression or death up to approximately 38 months. (approximate median follow-up 15 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate in Participants Defined by Polymorphism | ||||||||||||
End point description |
Data is reported for percentage of participants defined by polymorphism defined by polymorphisms in proteasome genes, such as polymorphism P11A in PSMB1 gene. ITT population included all randomized participants. Overall number analyzed is the number of participants available with data. Percentages are rounded off to single decimal.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of each cycle (every 4 weeks) until disease progression up to approximately 27 months (approximate median follow-up 15 months)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone v Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
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Number of subjects included in analysis |
232
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.332 [4] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.3
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.69 | ||||||||||||
upper limit |
2.45 | ||||||||||||
| Notes [3] - Odds ratio is from logistic regression model with prognostic factors: prior therapies, proteasome inhibitor,and ISS Stage at Screening. Odds ratio>1 favors Ixazomib. [4] - P-value is from Cochran-Mantel-Haenszel stratified by: prior therapies, proteasome inhibitor, and ISS Stage at Screening. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the date of signing of the informed consent form through 30 days after the last dose of study drug up to approximately 115 months
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Adverse event reporting additional description |
The investigator had to document any occurrence of adverse events including abnormal laboratory findings. Any event spontaneously reported by the participant or observed by investigator was recorded, irrespective of the relation to study treatment. Safety population: all randomized participants who received at least 1 dose of any study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + Lenalidomide + Dexamethasone
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Reporting group description |
Ixazomib placebo-matching capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first (up to approximately 41 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ixazomib+ Lenalidomide + Dexamethasone
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Reporting group description |
Ixazomib 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15; plus lenalidomide 25 mg, orally, once, on Days 1 through 21; and dexamethasone 40 mg, orally, once, on Days 1, 8, 15 and 22 of a 28-day cycle for multiple cycles until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first up to EOT (up to approximately 42.9 months). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Sep 2012 |
Amendment 1:
The purposes of this amendment are to:
• Clarify the time of collection for EORTC-QLQ-C30, EQ-5D, and MY-20 outcome measures
• Change the term from ‘progressive disease confirmation’ to ‘progressive disease review’
• Clarify the pharmacokinetics schedule with regard to study dosing and requirements for fasting
• Clarify the duration of collection and evaluation of new or worsening of existing selected skeletal events from baseline through the last survival assessment to be in line with the Schedule of Events (SOE)
• Clarify the use of aspirin for prophylactic anticoagulation and subjects with deep vein thrombosis can take low molecular weight heparin in the inclusion criteria
• Clarify the acceptable grade for recovery from effects of prior chemotherapy, reference to hepatitis B and C virus infections and comorbid systemic illness or other severe concurrent disease in the exclusion criteria
• Clarify dose modification procedures and the toxicity recovery before beginning the next cycle of treatment
• Clarify the procedures for dose modifications due to nonhematologic toxicity judged to be related to study drug and the timing for collection of concomitant medications
• Update the clinical management of thrombocytopenia to include thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
• Clarify the collection of pain assessments on the BPI-SF and 24-hour analgesic forms and bone marrow aspirate is used to confirm complete response and/or progressive disease
• Clarify that plasma concentrations will be measured using a validated LC/MS/MS assay and remove optional PK collection at the time of SAEs
• Clarify that radiographic disease assessments are to be performed every 8 weeks during PFS follow-up period
• Clarify collection and reporting requirements for SAEs related to study drug during posttreatment follow-up and assessments to be performed for End of Treatment visit are listed in SOE
• Add an analysis for pain response
• Update definition of pain progression |
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08 Jul 2014 |
Amendment 3:
The purposes of this amendment are to:
• Update the statistical and quantitative analyses sections to include the assumptions on PFS for sample size calculation and additional IA
• Remove the non-inferential test on PFS at the original planned second IA
• Reclassify of the secondary biomarker objectives to exploratory objectives
• Update the study overview diagram to remove subsequent anti-neoplastic therapy as a grounds for treatment discontinuation
• Clarify the timing of the EQ-5D Health Questionnaire and skeletal survey
• Clarify the pharmacokinetic sampling schedule
• Remove assessments of specific gene mutations of the P13K pathway and indicate that similar analyses will be done in tumor samples from patients who initially responded to therapy and subsequently relapsed
• Clarify the PFS and OS assessment intervals in the Overview of the Study Design section to be consistent with the SOE
• Update the inclusion criteria to align with current standard informed consent form (ICF) contraception durations
• Clarify the gastrointestinal and metabolic adverse event severities for dexamethasone-related treatment modification guidelines
• Clarify the M-protein and free light chain to be followed for response assessment according to IMWG criteria
• Update the criteria for completion of treatment
• Indicate that the investigator is required to submit the rationale for discontinuing a patient from study treatment
• Clarify that the ITT population is used for patient-reported outcome assessments
• Replace “time to pain response” with “duration of pain response” and indicate how data for this response will be summarized
• Add that the IDMC will receive reports of all cases of new primary malignancies during the study
• Update the procedures for reporting drug exposure during pregnancy to be consistent throughout the protocol
• Clarify the IMWG response criteria version used for the study and clarify VGPR in terms of plasmacytoma |
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11 Dec 2016 |
Amendment 6:
The purposes of this amendment are to:
•Remove mention of the Safety Management Attachment, which no longer exists
•Discontinue the PFS follow-up period and all efficacy response assessments, including laboratory assessments, for protocol purposes because PFS significance has been met in the study
•Remove the futility boundary for OS at the third interim analysis and note that the actual efficacy boundaries may be adjusted if the actual number of events does not correspond to the projected number of events in the remaining analyses
•Update the excluded concomitant medication information to reflect recent population pharmacokinetics (PK) analyses and drug-drug interaction study results from Study C16009 demonstrating that cytochrome P450 inhibitors do not affect MLN9708 PK
•Clarify the management of rash, including adding a table of steroid equivalent doses
•Clarify the management of overdose
•Clarify the instructions for study drug dispensing
•Clarify the procedure for performing the physical examination
•Clarify when central laboratory results must be reviewed before initiating the next treatment cycle
•Note that PK sample collection for the study has now been completed for all participants
•Add an email address for reporting adverse events (AEs) and serious AEs in Japan
•Clarify the monitoring of AEs and period of observation
•Update the procedures for product complaints to include instructions for reporting medication errors and overdose
•Clarify the definition of closure of the study |
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07 Jan 2021 |
Amendment 8:
The purposes of this amendment are to:
1. Clarify the study objectives as of Amendment 8.
2. Clarify the study endpoints as of Amendment 8.
3. Clarify that the final analysis data cutoff has been conducted and the study is considered complete for statistical analysis purposes.
4. Add language to clarify ongoing treatment of participants—participants still receiving study treatment will stay on their assigned study regimen. Participants should be moved off study and onto an alternative supply of (eg, commercially available) ixazomib and/or LenDex, or onto another standard of care treatment.
5. Discontinue all remaining efficacy assessments (eg, OS, Quality of Life) and clarify ongoing safety laboratory evaluations.
6. Discontinue the OS follow-up period.
7. Revise information regarding the interim analyses.
8. Update language about the management of clinical events in participants receiving ixazomib.
9. Clarify the procedures for storage, handling, and accountability.
10. Add flexibility in study conduct in unavoidable circumstances (eg, the COVID-19 pandemic).
11. Add language requiring all participants to reconsent.
12. Clarify the definition of Completion of Treatment.
13. Clarify the definition of Completion of Study.
14. Update the procedures for SAE reporting.
15. Add information about alternative monitoring approaches, such as remote source data verification, in the event a monitor cannot visit the site in a timely manner due to the COVID-19 pandemic. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
