| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma multiplo refrattario e/o recidivante. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether the addition of oral MLN9708 to the background therapy of lenalidomide and dexamethasone improves progression-free survival (PFS) in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM) |
| • Stabilire se l’aggiunta di MLN9708 orale alla terapia di background con lenalidomide e desametasone migliori la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e/o refrattario (RRMM, relapsed and/or refractory multiple myeloma) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -To determine whether the addition of oral MLN9708 to lenalidomide and dexamethasone improves overall survival (OS) - To determine whether the addition of oral MLN9708 to lenalidomide and dexamethasone improves the OS in high-risk patients carrying deletion del(17) |
| • Stabilire se l’aggiunta di MLN9708 orale a lenalidomide e desametasone migliori la sopravvivenza globale (OS, overall survival) • Stabilire se l’aggiunta di MLN9708 orale a lenalidomide e desametasone migliori la OS in pazienti ad alto rischio portatori della delezione del(17) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Male or female patients 18 years of age or older. 2.Multiple myeloma diagnosed according to standard criteria either currently or at the time of initial diagnosis. NOTE: The initial diagnosis must be symptomatic MM, although the relapsed disease does not need to be symptomatic. 3.Patients must have measurable disease defined by at least 1 of the following 3 measurements: •Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L). •Urine M-protein ≥ 200 mg/24 hours. •Serum free light chain assay: involved free light chain level ≥10 mg/dL (≥ 100 mg/L), provided that the serum free light chain ratio is abnormal. 4.Patients with relapsed and/or refractory MM who have received 1 to 3 prior therapies. NOTE: This patient population includes the following 3 categories of patients: •Patients who relapsed from their previous treatment(s) but were not refractory to any previous treatment. •Patients who were refractory to all lines of previous treatment(s) (ie, patients who have never responded to any therapies received). •Patients who were relapsed from at least 1 previous treatment AND additionally were refractory to at least 1 previous treatment. For the purposes of this study, refractory disease is defined as disease progression on treatment or progression within 60 days after the last dose of a given therapy. A line of therapy is defined as 1 or more cycles of a planned treatment program. This may consist of 1 or more planned cycles of single-agent therapy or combination therapy, as well as a sequence of treatments administered in a planned manner. For example, a planned treatment approach of induction therapy followed by autologous stem cell transplantation, followed by maintenance is considered 1 line of therapy. Autologous and allogenic transplants are permitted. 5.Patients must meet the following clinical laboratory criteria: •Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000/mm3 and platelet count ≥ 75,000/mm3. Platelet transfusions to help patients meet eligibility criteria are not allowed within 3 days prior to randomization. •Total bilirubin ≤ 1.5 X the upper limit of the normal range (ULN). •Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3 X ULN. •Calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min NOTE: Patients with creatinine clearance of 30 to 50 mL/min will receive lenalidomide at a reduced dose (10 mg), which may subsequently be increased if well tolerated and no response. 6.ECOG performance status of 0, 1, or 2. 7.Patients who received prior allogenic transplant must have no active graft-versus-host disease (GVHD). 8.Female patients who: •Are postmenopausal for at least 24 months before the screening visit, OR •Are surgically sterile, OR •If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from at least 28 days before starting study drug through 30 days after the last dose of study treatment, OR agree to completely abstain from heterosexual intercourse, AND •Must also adhere to the guidelines of the lenalidomide pregnancy prevention program: Females of childbearing potential (FCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test with a sensitivity of at least 25 mIU/mL within 10 to 14 days and again within 24 hours prior to starting Cycle 1 of lenalidomide and must either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse or begin TWO acceptable methods of birth control, 1 highly effective method and 1 additional effective method AT THE SAME TIME, at least 28 days before she starts taking lenalidomide. FCBP must also agree to ongoing pregnancy testing. Men must agree to use a latex condom during sexual contact with a FCBP even if they have had a successful vasectomy. All patients must be counseled at a minimum of every 28 days about pregnancy precautions and risks of fetal ...... |
| Criteri di inclusione: Per essere idonei a questo studio, un paziente potenziale dovrà soddisfare ciascuno dei seguenti criteri principali: 1 – Pazienti di sesso maschile o femminile di età maggiore o uguale a 18 anni. 2 – Mieloma multiplo diagnosticato, secondo criteri standard, attualmente o al momento della diagnosi iniziale. NOTA: La diagnosi iniziale deve essere di MM sintomatica, sebbene la malattia recidivante non debba essere necessariamente sintomatica. 3 – I pazienti devono presentare una malattia misurabile definita da almeno una delle 3 misure seguenti: - M-proteina nel siero 1 g/dl ( 10 g/l). - M-proteina nelle urine 200 mg/24 ore. - Analisi delle catene leggere libere nel siero: livello di catene leggere libere coinvolte 10 mg/dl ( 100 mg/l) se la concentrazione di catene leggere libere nel siero è anormale. 4 – Pazienti con MM recidivante e/o refrattaria che hanno ricevuto a 1 a 3 precedenti terapie. NOTA: Questa popolazione di pazienti comprende le seguenti 3 categorie di pazienti: - Pazienti che hanno avuto una recidiva dopo il/i loro precedente/i trattamento/i ma che non sono risultati refrattari ad alcun precedente trattamento. - Pazienti che sono risultati refrattari a tutte le linee di precedenti trattamenti (ossia pazienti che non hanno mai risposto ad alcuna terapia ricevuta). - Pazienti che hanno avuto una recidiva dopo almeno 1 precedente trattamento E che inoltre sono risultati refrattari ad almeno 1 precedente trattamento. Ai fini di questo studio, la malattia refrattaria è definita come la progressione della malattia in trattamento o la progressione entro 60 giorni dopo l’ultima dose di una data terapia. Una linea di terapia è definita come 1 o più cicli di un programma di trattamento pianificato. Essa può essere costituita da 1 o più cicli programmati di terapia ad agente singolo o terapia in combinazione, nonché da una sequenza di trattamenti somministrati in modo programmato. Per esempio, un approccio di trattamento programmato di terapia di induzione seguito da un trapianto autologo di cellule staminali, seguito da mantenimento è considerato 1 linea di terapia.(41) Sono ammessi trapianti autologhi e allogenici. 5 – I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri clinici di laboratorio: - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1.000/mm3 e conta piastrinica 75.000/mm3. Trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di idoneità non sono ammessi entro 3 giorni prima della randomizzazione. - Bilirubina totale 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). - Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) 3 x ULN. - Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min NOTA: I pazienti con clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min riceveranno - lenalidomide a una dose ridotta (10 mg), che potrà essere successivamente incrementata se sarà ben tollerata e in caso di mancata risposta. 6 – Stato di performance ECOG pari a 0, 1 o 2. 7 – Pazienti che sono stati sottoposti a precedente trapianto allogenico non devono avere una reazione attiva da trapianto contro l’ospite (GVHD). 8 – Pazienti di sesso femminile che: - sono in post-menopausa da almeno 24 mesi prima della visita di screening, OPPURE - sono chirurgicamente sterili, OPPURE - Se sono in età fertile, accettano di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, a partire da almeno 28 giorni prima dell’inizio dell’assunzione del farmaco dello studio fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio, OPPURE accettano di praticare la completa astinenza da rapporti eterosessuali, E - devono inoltre osservare le linee guida del programma di prevenzione della gravidanza del lenalidomide: Le donne in età fertile devono risultare negative a un test di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mIU/ml .... |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patient was refractory to lenalidomide or proteasome inhibitor-based therapy at any line. NOTE: Refractory disease defined as disease progression on treatment or progression within 60 days after the last dose of a given therapy. Patients who progress after 60 days from the last dose of a given therapy will be considered relapsed and are eligible for inclusion in the study. Patients who were refractory to thalidomide-based therapy are eligible. 2. Female patients who are lactating or pregnant. 3. Failure to have fully recovered (ie, < Grade 1 toxicity) from the effects of prior chemotherapy regardless of the interval since last treatment. 4. Major surgery within 14 days before randomization. 5. Radiotherapy within 14 days before randomization. 6. Central nervous system involvement. 7. Infection requiring systemic antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before randomization. 8. Diagnosis of Waldenstrom's macroglobulinemia, POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) syndrome, plasma cell leukemia, primary amyloidosis, myelodysplastic syndrome, or myeloproliferative syndrome. 9. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within the past 6 months. 10. Systemic treatment with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John's wort within 14 days before randomization in the study. 11. Ongoing or active systemic infection, active hepatitis B virus infect, active hepatitis C infection, or known human immunodeficiency virus (HIV) positive. 12. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens. 13. Psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements. 14. Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations of any agent. 15. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal (GI) procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of treatment. 16. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection. |
| Criteri di esclusione Non devono essere randomizzati nello studio i pazienti che soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione: 1 – Il paziente era refrattario al lenalidomide o a una terapia a base di inibitori del proteasoma in qualsiasi linea. NOTA: La malattia refrattaria è definita come la progressione della malattia in trattamento o la progressione entro 60 giorni dopo l’ultima dose di una data terapia. I pazienti che hanno una progressione dopo 60 giorni dall’ultima dose di una data terapia saranno considerati recidivanti e saranno idonei all’inclusione nello studio. Sono idonei i pazienti che erano refrattari a una terapia a base di talidomide. 2 – Le pazienti in fase di allattamento o in gravidanza. 3 – Mancata completa remissione (ossia tossicità < Grado 1) dagli effetti di una precedente chemioterapia a prescindere dall’intervallo trascorso dall’ultimo trattamento. 4 – Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della randomizzazione. 5 – Radioterapia entro 14 giorni prima della randomizzazione. 6 – Coinvolgimento del sistema nervoso centrale. 7 – Infezione che necessita di terapia antibiotica sistemica o altra infezione grave entro 14 giorni prima della randomizzazione. 8 – Diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome di POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee), leucemia plasmatica, amiloidosi primaria, sindrome mielodisplastica o sindrome mieloproliferativa. 9 – Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari incontrollate, compresi ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto miocardico entro gli ultimi 6 mesi. 10 – Trattamento sistemico con forti inibitori di CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori di CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori di CYP3A (rifampina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), o uso di ginkgo biloba o erba di S. Giovanni entro 14 giorni prima della randomizzazione nello studio. 11 – Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva da virus dell’epatite B, infezione attiva da epatite C o positività nota al virus dell’immunodeficienza umana (HIV). 12 – Malattie sistemiche co-morbide o altra grave malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe inappropriato l’ingresso del paziente in questo studio o interferirebbe significativamente con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti. 13 – Patologia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio. 14 – Allergia nota a uno dei farmaci dello studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di un agente. 15 – Incapacità a deglutire un farmaco orale, incapacità o non volontà di attenersi ai requisiti della somministrazione dei farmaci, o procedura gastrointestinale (GI) che potrebbe interferire con l’assorbimento orale o con la tolleranza del trattamento. 16 – Diagnosi o trattamento per un'altra neoplasia maligna entro 2 anni prima della randomizzazione o precedente diagnosi di un’altra neoplasia maligna e presenza di evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi qualora siano stati sottoposti a resezione completa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression based on central laboratory results and international myeloma working group (IMWG) criteria as evaluated by an independent review committee (IRC), or death due to any cause, whichever occurs first. |
| - sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival), definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione fino alla data della prima documentazione di progressione di malattia in base ai risultati del laboratorio centralizzato e ai criteri dell'international myeloma working group (IMWG) valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC, independent review committee), oppure fino al decesso per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che si verifichi per primo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression based on central laboratory results and international myeloma working group (IMWG) criteria as evaluated by an independent review committee (IRC), or death due to any cause, whichever occurs first. |
| - sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival), definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione fino alla data della prima documentazione di progressione di malattia in base ai risultati del laboratorio centralizzato e ai criteri dell'international myeloma working group (IMWG) valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC, independent review committee), oppure fino al decesso per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che si verifichi per primo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - OS, measured as the time from the date of randomization to the date of death - OS in high-risk patients carrying del(17). |
| Gli endpoint secondari principali sono costituiti da: - sopravvivenza globale (OS, overall survival), misurata come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data del decesso - sopravvivenza globale in pazienti ad alto rischio che presentino del(17). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - OS, measured as the time from the date of randomization to the date of death - OS in high-risk patients carrying del(17). |
| - sopravvivenza globale (OS, overall survival), misurata come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data del decesso - sopravvivenza globale in pazienti ad alto rischio che presentino del(17). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 107 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Patients will be considered to have completed the study if they are followed until death or until the sponsor terminates the study. |
| Lo studio sarà completato con il follow up sino alla morte o sino a che lo sponsor né deciderà la fine. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 80 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 81 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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