| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subject with red blood cell (RBC) transfusion dependent beta (β)-thalassemia major and beta(β)-thalassemia intermedia as well as non-transfusion dependent beta(β)-thalassemia intermedia will take part in this study |
| Possono partecipare allo studio soggetti affetti da beta(β)-talassemia major e beta(β)-talassemia intermedia dipendenti da trasfusioni di globuli rossi nonché con beta(β)-talassemia intermedia non-trasfusione dipendente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Red blood cell (RBC) transfusion dependent beta (β)-thalassemia and non-transfusion dependent beta(β)-thalassemia |
| beta(β)-talassemia trasfusione dipendente e non-trasfusione dipendente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10010331 |
| E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062923 |
| E.1.2 | Term | Thalassemia intermedia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054661 |
| E.1.2 | Term | Thalassemia major |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054660 |
| E.1.2 | Term | Thalassemia beta |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| A phase 2a, open-label, dose finding study to determine the safety and tolerability of sotatercept (ACE-011) in adults with beta (β)-thalassemia |
| Individuare una dose sicura, tollerabile ed efficace di sotatercept per il trattamento di soggetti adulti affetti da (β)-talassemia major (tutti i sottotipi) e (β)-talassemia intermedia dipendenti da trasfusioni di globuli rossi nonché con (β)-talassemia intermedia non-trasfusione dipendente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1)To assess the reduction in transfusion burden in transfusion dependent β)-thalassemia major and intermedia subjects 2)To assess the Hgb level increase from baseline in non-transfusion dependent β)-thalassemia intermedia subjects 3)To evaluate the safety profile of sotatercept in adult subjects with RBC transfusion dependent β)-thalassemia major and intermedia, as well as in adult subjects with non transfusion dependent β)-thalassemia intermedia 4)To assess the pharmacokinetics (PK) of sotatercept in adult subjects with RBC transfusion dependent β)-thalassemia major and intermedia, as well as in adult subjects with non-transfusion dependent β)-thalassemia intermedia 5)To assess the immunogenicity of sotatercept in adult subjects with RBC transfusion dependent β)-thalassemia major and intermedia as well as in adult subjects with non-transfusion dependent β)-thalassemia intermedia. |
| 1)Valutare la riduzione del carico trasfusionale in soggetti con(β)-talassemia major e intermedia trasfusione-dipendenti 2)Valutare l’innalzamento dei valori di Hgb rispetto al basale in soggetti con (β)-talassemia intermedia non-trasfusione dipendente 3)Valutare la sicurezza di sotatercept in soggetti con(β)-talassemia major e intermedia trasfusione dipendenti e in soggetti con(β)-talassemia intermedia non-trasfusione dipendente 4)Valutare il profilo farmacocinetico di sotatercept in soggetti con(β)-talassemia major e intermedia trasfusione dipendenti e in soggetti con(β)-talassemia intermedia non-trasfusione dipendente 5)Valutare l’effetto immunologico di sotatercept in soggetti con(β)-talassemia talassemia major e intermedia trsfusione dipendenti e (β)-talassemia intermedia non-trasfusione dipendenti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Men and women ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent document with a diagnosis of β-thalassemia major(including all subtypes)or β-thalassemia intermedia.
2.For transfusion dependent subjects: permanent transfusion dependency is defined as requiring packed red blood cells(pRBCs)and iron chelation therapy:
•Average transfusion requirement of at least 2 units/30 days of pRBCs(Gale, 2011)confirmed for a minimum of 168 days(six months)immediately preceding enrollment(study Day 1);
•No transfusion-free period of more than 45 consecutive days during the 168 days immediately preceding enrollment;
•Prior transfusion hemoglobin levels ≤ 10.5 g/dL.
3.For non-transfusion dependent subjects: non-transfusion dependency is defined as a transfusion free for a minimum of 168 days immediately preceding enrollment,with the exception of ≤ to one episode of transfusion in the period of a minimum of 168 days immediately preceding enrollment(One episode of transfusion is defined as ≤ 4 transfusion units administered,occurred within 42 days [first transfusion is counted as day 1] due to concurrent illness[e.g. infection],[Guidelines Clin Management of Thalassaemia, 2008]).
4.Performance status: ECOG score of 0 to 1
5.No concurrent severe hepatic disease:
•AST or ALT no greater than 3 x upper limit of normal (ULN);
•Albumin ≥ 3 g/dL.
6.Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN.
7.Females of childbearing potential participating in the study are to use highly effective methods of birth control during study participation and for 112 days (approximately five times the mean terminal half-life of sotatercept [23 days] based on multiple-dose PK data) following the last dose of sotatercept. FCBP must have a negative serum beta human chorionic gonadotropin (β-HCG) pregnancy test within three days of sotatercept dosing (Day 1). Subjects must be counseled concerning measures to be used to prevent pregnancy and potential toxicities prior to the first dose of sotatercept. A FCBP is a sexually mature woman who has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or who has not been postmenopausal for at least 24 consecutive months (i.e.,who has had menses at some time in the preceding 24 months).
8.Males must agree to use a latex condom during any sexual contact with FCBSs while participating in the study and for 112 days following the last dose of sotatercept, even if he has undergone a successful vasectomy. Subjects must be counseled concerning measures to be used to prevent pregnancy and potential toxicities prior to the first dose of sotatercept.
9.Agreement to adhere to the study visit schedule, understand and comply with all protocol requirements.
10.Understand and provide written informed consent. |
1.Soggetti di entrambi i sessi con una diagnosi di β-talassemia major(tutti i sottotipi) o β-talassemia intermedia e di età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del consenso informato.
2.Per i soggetti trasfusione-dipendenti la dipendenza permanente da trasfusione è definita come necessità di trasfusione di emazie concentrate (EC) e di terapia ferrochelante:
•necessità media di una trasfusione di EC di almeno 2 unità/30 giorni(Gale, 2011)confermata per un minimo di 168 giorni(sei mesi)immediatamente precedenti l’arruolamento(Giorno 1 dello studio);
•periodo libero da trasfusioni non superiore a 45 giorni consecutivi nei 168 giorni immediatamente precedenti l’arruolamento;
•livelli di emoglobina pre-trasfusione ≤10,5 g/dL.
3.Per i soggetti non-trasfusione dipendenti la non-dipendenza da trasfusioni è definita come un periodo libero da trasfusioni di almeno 168 giorni immediatamente prima dell’arruolamento,con l’eccezione di ≤ 1 episodio trasfusionale(un episodio trasfusionale è definito come la somministrazione di ≤4 unità entro 42 giorni[la prima trasfusione è considerata il giorno 1] a causa di malattia concomitante [p.es. infezione] [Guidelines Clin Management of Thalassaemia, 2008].
4.Performance status secondo ECOG:0-1.
5.Assenza di grave malattia epatica concomitante:
•AST o ALT non superiori a 3 volte il limite superiore della norma(LSN);
•albumina ≥3 g/dL;
6.Creatinina sierica ≤1,5 x LSN.
7.Le donne in età fertile dovranno utilizzare metodi contraccettivi molto efficaci durante la loro partecipazione allo studio e nei 112 giorni (circa cinque volte l’emivita terminale media di sotatercept[23 giorni]secondo i dati PK ottenuti dallo studio a dosi multiple) successivi all’assunzione dell’ultima dose di sotatercept. Dovranno sottoporsi a test di gravidanza su siero per la determinazione della gonadotropina corionica umana(β-HCG) con esito negativo nei tre giorni precedenti la somministrazione di sotatercept(Giorno 1)e dovranno ricevere una consulenza informativa sulle precauzioni da adottare al fine di evitare una gravidanza e su potenziali tossicità prima della somministrazione della prima dose di sotatercept. Per donna in età fertile si intende una donna sessualmente matura, non sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale e non in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi (ovvero con ciclo mestruale, seppur non continuativo, nei precedenti 24 mesi).
8. I soggetti di sesso maschile, anche se vasectomizzati, dovranno acconsentire ad utilizzare un preservativo in lattice durante i rapporti sessuali con donne in età fertile per l’intera durata della loro partecipazione allo studio e nei 112 giorni successivi all’assunzione dell’ultima dose di sotatercept. Dovranno ricevere una consulenza informativa sulle precauzioni da adottare al fine di evitare di concepire un figlio e di sviluppare tossicità potenziali prima della prima dose di sotatercept.
9. Consenso a rispettare il calendario delle visite di studio, comprensione e osservanza di tutti i requisiti del protocollo.
10. Comprensione e sottoscrizione del consenso informato |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from signing participating in the study.
2.Evidence of active hepatitis C antibody (HCV), hepatitis B surface antigen (HBsAg and HB core Ab), or human immunodeficiency virus (HIV) antibody.
3.Known history of thromboembolic events ≥ Grade 3 according to NCI CTCAE version 4.0 (current active minor version).
4.Subjects with insulin dependent diabetes.
5.Subjects with major cardiac problems such as:
•Major risk of heart failure, confirmed with myocardiac T2* ≤ 10 ms. Myocardiac T2* performed in the last one and a half years prior to subject enrollment will be considered valid.
•Cardiac arrhythmia which requires treatment (i.e atrial fibrillation).
6.Treatment with another investigational drug or device < 28 days prior to study entry.
7.Use of an erythropoiesis stimulating agent (ESA) within the 28 days prior to enrollment (study Day 1).
8. Subjects on hydroxyria treatment for which the dose was changed in the last one year prior to subject enrollment.
9. Subjects on anticoagulant therapy, such as warfarin.
10.Subjects who started bisphosphonates within the last three months prior to subject enrollment.
11.Pregnant or lactating females.
12. Uncontrolled hypertension. Controlled hypertension for this protocol is considered ≤ Grade 1 according to NCI CTCAE version 4.0 (current active minor version)
13. A history of major organ damage including:
•Liver disease with ALT > 3x ULN or histopathological evidence of liver cirrhosis on liver biopsy;
•Heart disease with ejection fraction ≥ Grade 2 according to NCI CTCAE version 4.0 (current active minor version);
•Kidney disease with a calculated creatinine clearance < 40 mL/min (Cockcroft-Gault formula);
•Pulmonary fibrosis or pulmonary hypertension as confirmed by a specialist.
14. Adrenal insufficiency.
15. Heart failure as classified by the New York Heart Association (NYHA) classification of 3 or higher.
16. Major surgery within 30 days prior to study Day 1 (subjects must have completely recovered from any previous surgery prior to study Day 1).
17. History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in the investigational product (see Investigator Brochure). |
1.Qualsiasi patologia medica seria, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che precluderebbe la sottoscrizione del consenso alla partecipazione allo studio.
2.Presenza di anticorpi attivi anti-epatite C (HCV), di antigeni di superficie dell’epatite B (HBsAg e HB core Ab)o anticorpi anti-HIV.
3.Storia nota di eventi tromboembolici di grado ≥3 secondo i criteri CTCAE, versione 4.0, del NCI.
4.Diabete insulino-dipendente.
5. Problemi cardiaci maggiori come:
• elevato rischio di insufficienza cardiaca confermata da T2* miocardico ≤10 ms. Saranno considerati validi i test del T2* miocardico effettuati negli ultimi 18 mesi prima dell’arruolamento del soggetto.
• Aritmia cardiaca che necessita di trattamento (fibrillazione atriale).
6.Trattamento con altro farmaco o dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti l’arruolamento nello studio.
7.Impiego di un agente stimolante l’eritropoiesi (ESA) nei 28 giorni precedenti l’arruolamento (Giorno 1 dello studio).
8.Soggetti in trattamento con l’idrossiurea che hanno dovuto modificare la dose nell’anno precedente l’arruolamento.
9.Soggetti in terapia anticoagulante, p.es. warfarin.
10.Soggetti che hanno iniziato una terapia a base di bifosfonati nei tre mesi precedenti l’arruolamento.
11.Donne in gravidanza o allattamento.
12.Ipertensione non controllata. In questo protocollo, l’ipertensione controllata è considerata di grado ≤1 secondo i criteri CTCAE, versione 4.0, del NCI.
13.Patologie maggiori preesistente tra cui:
•malattia epatica con un valore di ALT >3 x LSN o cirrosi epatica con evidenze istopatologiche alla biopsia del fegato;
•cardiopatia con frazione di eiezione di grado ≥ 2 secondo i criteri CTCAE, versione 4.0, del NCI;
•nefropatia con clearance della creatinina calcolata < 40 mL/min (formula di Cockcroft-Gault);
•presenza di fibrosi o ipertensione polmonare confermata da uno specialista.
14.Insufficienza surrenale.
15.Cardiopatia di grado ≥ 3 secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association).
16.Intervento di chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti il Giorno 1 dello studio (i soggetti devono presentare un recupero completo da eventuali interventi precedenti il Giorno 1).
17.Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ricombinanti o agli eccipienti contenuti nel prodotto sperimentale (vedere l’Investigator Brochure). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Potential recommended dose (PRD) and actual recommended dose(RD). |
| Determinare la dose potenziale raccomandata(DPR)e la dose effettiva raccomandata(DR)di sotatercept |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The recomended dose will be evaluated following the last subject of the confirmation cohort, including the last subject who received the last dose.
The potential recomended dose will be evaluated for each dose level/subject cohort (n=6) after the last patient received the third dose. |
La dose raccomandata sarà determinata quando l'ultimo paziente arruolato nella coorte che ha definito il livello di dose, avrà ricevuto l'ultima somministrazione di farmaco.
La dose potenziale raccomandata sarà determinata per ciascun livello di dose/coorte di soggetti (n.6) dopo che l'ultimo paziente avrà ricevuto la terza somministrazione di farmaco. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
RBC transfusion burden reduction in transfusion dependent β-thalassemia major and β-thalassemia intermedia subjects.
•Hgb level increase during the study treatment compared to the baseline Hgb level in non-transfusion dependent -thalassemia intermedia subjects.
•Safety (type, frequency, and severity of adverse events and relationship to sotatercept [according to the currently active minor version of National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) version 4.0]).
•Concentrations of sotatercept in serum.
•Concentration of anti–sotatercept antibody |
•Valutare la riduzione del carico trasfusionale di globuli rossi in soggetti affetti da β-talassemia major e β-talassemia intermedia trasfusione-dipendenti.
•Esaminare l’innalzamento dei livelli di Hgb nel corso del trattamento con il farmaco in studio rispetto ai livelli basali in soggetti affetti da β-talassemia intermedia non-trasfusione dipendente.
•Determinare il profilo di sicurezza (tipo, frequenza e gravità degli eventi avversi e relazione con sotatercept [secondo i criteri CTCAE (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi), versione 4.0, del National Cancer Institute (NCI]).
•Determinare le concentrazioni sieriche di sotatercept.
•Determinare le concentrazioni anticorpali di anti-sotatercept. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RBC transfusion burden redaction will be assesset at every visit; Hg level increase will be assessed at every visit, safety will be assessed continuously and three weeks after the last dose and at study discontinuation; concentration of sotatercept in serum will be assessed weekly at first cycle; at day 1 and 8 of cycle 2 and 3 and every first visit for the following cycles; concentration of anti-sotatercept antibodies will be assessed at every first visit of each cycle, once during the follo-up period and four months afer the last dose |
| La riduzione del carico trasfusionale sarà valutata a ogni visita; L'incremento del valore di Hgb sarà valutato a ogni visita; Il profilo di sicurezza sarà valutato continuamente fino a tre settimane dopo l'ultima somministrazione di farmaco e alla visita di fine studio; la concentrazione sierica di sotatercept sarà valutata settimanalmente al primo ciclo, nei giorni 1 e 8 al secondo e terzo ciclo, e al giorno 1 di ogni ciclo successivo; La concentrazione degli anticopri anti-sotatercept sarà valutata al giorno 1 di ogni ciclo una volta durante il periodo di Follow-up e quattro mesi dopo l'ultima somministrazione di farmaco. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| dose finding, tolerability, immunogenicity study |
| dose finding, tollerabilità, immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of Last Subject (LVLS) |
| Ultima Visita dell'Ultimo Soggetto (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 27 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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