| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Well or moderately differentiated advanced (metastatic or unresectable) GI or pancreatic neuroendocrine tumors. |
| Καλά ή μετρίως διαφοροποιημένοι προχωρημένοι (μεταστατικοί ή μη χειρουργήσιμοι) νευροενδοκρινικοί όγκοι του γαστρεντερικού σωλήνα ή του παγκρέατος. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced (metastatic or unresectable) gastrointestinal or pancreatic neuroendocrine tumors. |
| Προχωρημένοι (μεταστατικοί ή μη χειρουργήσιμοι) νευροενδοκρινικοί όγκοι του γαστρεντερικού ή του παγκρέατος. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062476 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate 15month progression-free survival rate (15month PFS rate) (according to RECIST 1.1) in newly-diagnosed patients with advanced or unresectable GI and pancreatic neuroendocrine tumors treated with everolimus as a first-line treatment. |
| Η εκτίμηση του ποσοστού της 15μηνης ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης (15month PFS rate) (σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1) νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με προχωρημένους ή μη χειρουργήσιμους νευροενδοκρινείς όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα και του παγκρέατος που λαμβάνουν everolimus ως θεραπεία πρώτης γραμμής. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate progression free survival (PFS) and overall survival (OS)
•To evaluate best overall response during the study and the time to best overall response achievement.
•To evaluate the safety of everolimus as a first-line treatment.
•To evaluate the possible correlation between biomarkers and disease progression. |
• Η εκτίμηση του χρόνου της ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS).
• Η εκτίμηση της βέλτιστης ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της μελέτης και ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της.
• Η αξιολόγηση της ασφάλειας του everolimus ως πρώτης γραμμής θεραπεία.
• Η αξιολόγηση πιθανής συσχέτισης των βιολογικών δεικτών με την εξέλιξη της νόσου. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female, aged ≥18 years of age.
2.Newly diagnosed patients with biopsy-proven well or moderately differentiated advanced (metastatic or unrectable) GI or pancreatic neuroendocrine tumor.
3.Measurable disease based on RΕCIST 1.1 using a triphase CT scan or multi-phase MRI scan.
4.Patients with a ki-67 measurement prior to their enrollment to the study.
5.Performance status 0-2 on the WHO scale.
6.Adequate bone marrow function as shown by:ANC ≥ 1.5 x 10^9/L,Platelets ≥ 100 x 10^9/L,Hemoglobin >9 g/dL.
7.Adequate liver function as shown by:Serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN,ALT/SGPT and AST/SGOT ≤ 2.5 x ULN (ή ≤ 5 x ULN in patients with known liver metastases),INR < 1.3 (INR < 3 in patients treated with anticoagulants).
8.Adequate renal function as shown by: serum creatinine ≤ 1.5 x ULN.
9.Fasting serum cholesterol ≤ 300 mg/dL or ≤ 7.75 mmol/L and fasting triglycerides ≤ 2.5 x ULN. Note: In case one or both the above upper limits are exceeded, patient enrollment can only be performed upon proper antilipidemic treatment initiation.
10.Women of childbearing potential, with a negative serum or urine pregnancy test within 48 hours prior to first study treatment administration.
11.Signed informed consent form obtained before any trial related activity, including the screening phase, according to the applicable law and ICH/GCP requirements. |
1.Άνδρες ή γυναίκες, ηλικίας ≥ 18 ετών.
2.Νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με τεκμηριωμένο μέσω βιοψίας, καλά ή μετρίως διαφοροποιημένο προχωρημένο (μεταστατικό ή μη χειρουργήσιμο) νευροενδοκρινικό όγκο του γαστρεντερικού σωλήνα ή του παγκρέατος.
3.Μετρήσιμη νόσος βάσει κριτηρίων RΕCIST 1.1 με χρήση τριφασικής Υπολογιστικής Τομογραφίας (CT scan) ή πολυφασικής Μαγνητικής Τομογραφίας (MRI).
4.Ασθενείς στους οποίους έχει μετρηθεί ο δείκτης ki-67 πριν την εισαγωγή τους στη μελέτη.
5.Κατάσταση λειτουργικότητας 0-2 σύμφωνα με την κλίμακα του Π.Ο.Υ.
6.Επαρκής λειτουργία του μυελού των οστών όπως προκύπτει από:
·ANC ≥ 1,5 x 10^9/L,
·Αιμοπετάλια ≥ 100 x 10^9/L,
·Αιμοσφαιρίνη > 9 g/dL.
7.Eπαρκής λειτουργία του ήπατος όπως προκύπτει από:
·Χολερυθρίνη ορού ≤ 1,5 x ULN
·ALT/SGPT και AST/SGOT ≤ 2,5 x U,LN (ή ≤ 5 x ULN σε ασθενείς με γνωστές μεταστάσεις στο ήπαρ),
·INR < 1,3 (INR < 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά).
8.Επαρκής λειτουργία των νεφρών, η οποία προκύπτει από: κρεατινίνη ορού ≤ 1,5 x ULN.
9.Χοληστερόλη ορού νηστείας ≤ 300mg/dL ή ≤ 7,75mmol/L και τριγλυκερίδια νηστείας ≤ 2,5 x ULN. Σημείωση: Σε περίπτωση που ένα ή και τα δύο από τα παραπάνω ανώτατα όρια ξεπεραστούν, η ένταξη του ασθενούς μπορεί να γίνει μόνο κατόπιν έναρξης κατάλληλης αντιλιπιδαιμικής θεραπείας.
10.Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, με αρνητικό τεστ κυήσεως ορού ή ούρων 48 ώρες πριν από την πρώτη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης.
11.Ενυπόγραφη συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης, η οποία λαμβάνεται πριν πραγματοποιηθεί οποιαδήποτε δραστηριότητα σχετίζεται με τη μελέτη συμπεριλαμβανομένων και των αξιολογήσεων της φάσης διαλογής σύμφωνα με τη Νομοθεσία και τις απαιτήσεις της ICH/GCP.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients with poorly differentiated or undifferentiated GI or pancreatic neuroendocrine carcinoma.
2.Previous or concurrent cytotoxic chemotherapy, immunotherapy or radiotherapy.
3.Hepatic artery embolization or cryoablation of hepatic metastasis within 1 month of study enrollment.
4.Prior therapy with mTOR inhibitors (for example sirolimus, temsirolimus, everolimus).
5.Patients receiving chronic treatment with corticosteroid immunosuppressives.
6.Uncontrolled diabetes mellitus as defined by fasting serum glucose > 1.5 x ULN.
7.Patients who have any severe and/or uncontrolled medical conditions such as:
·unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure NYHA class II, III, IV, myocardial infarction ≤ 6 months prior to enrollment, serious uncontrolled cardiac arrhythmia (LVEF < 50 %)
·active or uncontrolled severe infection
·cirrhosis, chronic active hepatitis, chronic persistent hepatitis or inadequate hepatic function (ALT/SGPT and AST/SGOT > 5 x ULN)
·inadequate bone marrow (ANC < 1.5 x 10^9/L, platelets < 100 x 10^9/L, hemoglobin ≤ 9 g/dL) or renal failure (serum creatinine > 1.5 x ULN
·severely impaired lung function (patients needing oxygen support).
8.Active bleeding diathesis or on oral treatment with vitamin K antagonists (apart from low-dose coumadine).
9.Performance status ≥3 on the WHO scale.
10.Patients with a known history of HIV seropositivity. Screening for HIV infection at baseline is not required.
11.No other prior or concurrent malignancy is allowed except for the following: adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or treated in situ cancer of the cervix, or any other cancer from which the patient has been disease free for ≥ 3 years.
12.Patients within 28 days post-major surgery (e.g. intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic), open biopsy, or significant traumatic injury to avoid wound healing complications. Minor procedures and percutaneous biopsies or placement of vascular access device require 7 days prior to study entry. Note: Patients must have recovered from the acute effects of surgery prior to enrollment.
13.Female patients who are pregnant or nursing (lactating).
14.Adults with reproductive potential who are not using effective birth control methods. If barrier contraceptive measures are being used, these must be continued throughout the study by both sexes.
15.Patients participating in another clinical trial or receiving an investigational drug.
16.Patients unwilling or unable to comply with the protocol at the investigator’s discretion. |
1.Ασθενείς με χαμηλής διαφοροποίησης ή αδιαφοροποίητο νευροενδοκρινικό καρκίνο του γαστρεντερικού ή του παγκρέατος.
2.Προηγούμενη ή ταυτόχρονη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία.
3.Εμβολισμός ηπατικής αρτηρίας ή κρυoεκτομή ηπατικής μετάστασης εντός 1 μήνα πριν από την ένταξη στη μελέτη.
4.Προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς mTOR (για παράδειγμα sirolimus, temsirolimus, everolimus).
5.Ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια αγωγή με κορτικοστεροειδή ανοσοκατασταλτικά.
6.Μη ρυθμισμένος σακχαρώδης διαβήτης όπως προκύπτει από γλυκόζη ορού νηστείας > 1,5 x ULN.
7.Ασθενείς που έχουν οποιαδήποτε σοβαρή και/ή μη ελεγχόμενη πάθηση όπως:
·ασταθής στηθάγχη, συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια NYHA class II, III, IV, έμφραγμα του μυοκαρδίου ≤ 6 μήνες πριν την ένταξη, σοβαρή μη ελεγχόμενη καρδιακή αρρυθμία (LVEF < 50 %)
·ενεργή ή μη ελεγχόμενη σοβαρή λοίμωξη
·κίρρωση του ήπατος, χρόνια ενεργό ηπατίτιδα, χρόνια εμμένουσα ηπατίτιδα ή ανεπαρκής ηπατική λειτουργία (ALT/SGPT και AST/SGOT > 5 x ULN)
·ανεπαρκή μυελική (ANC < 1,5 x 10^9/L, αιμοπετάλια < 100 x 10^9/L, αιμοσφαιρίνη ≤ 9 g/dL) ή νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού > 1,5 x ULN
·σοβαρά διαταραγμένη πνευμονική λειτουργία (ασθενείς που χρειάζονται υποστήριξη με οξυγόνο)
8.Ενεργός αιμορραγική διάθεση ή σε από στόματος θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (εκτός χαμηλών δόσεων κουμαδίνης).
9.Κατάσταση λειτουργικότητας ≥3 σύμφωνα με την κλίμακα του Π.Ο.Υ
10.Ασθενείς με γνωστό ιστορικό HIV οροθετικότητας. Δεν απαιτείται έλεγχος για λοίμωξη HIV κατά την έναρξη της μελέτης.
11.Δεν επιτρέπεται άλλη προηγούμενη ή παράλληλη κακοήθεια εκτός από τις ακόλουθες: επαρκώς θεραπευμένος καρκίνος βασικών ή φολιδωτών κυττάρων του δέρματος, ή θεραπευμένος in situ καρκίνος τραχήλου της μήτρας, ή οποιοσδήποτε άλλος καρκίνος από τον οποίο ο ασθενής δεν έχει νοσήσει για ≥ 3 χρόνια.
12.Ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε μείζονα χειρουργική επέμβαση (π.χ. ενδοθωρακική, ενδοκοιλιακή ή ενδοπυελική) στο διάστημα των προηγούμενων 28 ημερών, ανοιχτή βιοψία ή σημαντική τραυματική βλάβη προκειμένου να αποφευχθούν οι επιπλοκές από την επούλωση του τραύματος. Στην περίπτωση μικροεπεμβάσεων και διαδερματικών βιοψιών ή τοποθέτησης συσκευής αγγειακής πρόσβασης απαιτούνται 7 ημέρες πριν από την ένταξη στη μελέτη. Σημείωση: Οι ασθενείς πρέπει να έχουν αναρρώσει από τις οξείες επιδράσεις της επέμβασης πριν από την ένταξή τους στη μελέτη.
13.Γυναίκες ασθενείς που είναι έγκυες ή θηλάζουν.
14.Ενήλικες με δυνατότητα αναπαραγωγής που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης. Σε περίπτωση που χρησιμοποιούνται αντισυλληπτικά μέτρα φραγμού, πρέπει να συνεχίζονται καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης και από τα δύο φύλα.
15.Ασθενείς που συμμετέχουν σε άλλη κλινική μελέτη ή λαμβάνουν ερευνητικό φάρμακο.
16.Ασθενείς που δεν επιθυμούν ή δεν μπορούν να συμμορφωθούν με το πρωτόκολλο κατά την κρίση του ερευνητή.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the time of progression-free survival (PFS) and determine the rate of PFS patients at 15 months of treatment. |
| O προσδιορισμός του ποσοστού των ασθενών με 15μηνη ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (15month PFS rate). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Evaluation of time to progression-free survival (PFS)
2. Evaluation of overall survival (OS)
3. Evaluation of best response during the study treatment and the time to best response achievement
4. Assessment of safety of everolimus as first line treatment
5. The association of biologic markers with disease progression |
1. Η εκτίμηση του χρόνου της ελεύθερης επιδείνωσης επιβίωσης (PFS)
2. Η εκτίμηση της συνολικής επιβίωσης (OS).
3. Η εκτίμηση της βέλτιστης ανταπόκρισης και του χρόνου μέχρι την επίτευξή της
4. Η ασφάλεια της θεραπείας
5. Η αξιολόγηση πιθανής συσχέτισης των βιολογικών δεικτών με την εξέλιξη της νόσου |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Progression-free survival (PFS) is defined as the time from the date of enrollment to the date of the first radiologically documented disease progression or disease related death.
2.Defined as the time from the date of enrollment to the date of death from any cause.
3.Time to best overall response is defined as the period from the date of treatment initiation to the best response observation date throughout the study.
4. Assessment of adverse events (AEs) will be performed every 28 days (per cycle) during treatment
5. At study initiation, on day 1 of cycle 3, every 3 cycles thereafter and at the end of treatment |
1.Ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία ένταξης του ασθενή στη μελέτη έως την ημερομηνία της πρώτης απεικονιστικά τεκμηριωθείσας εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.
2.Ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία ένταξης του ασθενή στη μελέτη έως την ημερομηνία του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία.
3.Ορίζεται ως το διάστημα από την ημερομηνία έναρξης της θεραπείας έως την ημερομηνία παρατήρησης της βέλτιστης ανταπόκρισης καθ΄όλη της διάρκεια της μελέτης
4.Η εκτίμηση των Ανεπιθύμητων Συμβάντων (ΑΕs) θα γίνεται κάθε 28 ημέρες (ανά κύκλο θεραπείας) σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας
5.Στην έναρξη της μελέτης, την ημέρα 1 του κύκλου 3, στη συνέχεια κάθε 3 κύκλους και στο τέλος της μελέτης |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Η τελευταία επίσκεψη του τελευταίου ασθενή |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
