| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia linfocitica cronica (LLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia linfocitica cronica (LLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008958 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on progression-free survival (PFS) in subjects with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL). |
| Valutare l'effetto dell'aggiunta di GS-1101 a bendamustina/rituximab sulla sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) in soggetti con leucemia linfocitica cronica (Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) precedentemente trattata. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -To determine the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on the onset, magnitude, and duration of tumor control; -To assess the effect of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on measures of subject well-being, including overall survival (OS), health-related quality of life (HRQL), and performance status; -To assess the effects of the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab on disease-associated biomarkers and to evaluate potential mechanisms of resistance to GS-1101; -To characterize exposure to study treatment as determined by treatment administration with each of the therapeutic agents and evaluation of GS-1101 plasma concentrations over time; -To describe the safety profile observed with the addition of GS-1101 to bendamustine/rituximab. |
| -Determinare l’effetto dell’aggiunta di GS-1101 a bendamustina/rituximab sull’esordio, l’entità e la durata del controllo tumorale; -Valutare l’effetto dell’aggiunta di GS-1101 a bendamustina/rituximab sui parametri del benessere del soggetto, compresa la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), la qualità di vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life, HRQL) e il performance status; -Valutare gli effetti dell’aggiunta di GS-1101 a bendamustina/rituximab sui biomarcatori associati alla patologia e i potenziali meccanismi di resistenza a GS-1101; -Caratterizzare l’esposizione al trattamento in studio come determinata dalla somministrazione del trattamento con ciascuno degli agenti terapeutici e dalla valutazione delle concentrazioni plasmatiche di GS-1101 nel tempo; -Descrivere il profilo di sicurezza osservato con l’aggiunta di GS-1101 a bendamustina/rituximab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| -Diagnosis of B-cell CLL, with diagnosis established according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria and documented within medical records; -CLL that warrants treatment (consistent with accepted IWCLL criteria for initiation of therapy); -Presence of measurable lymphadenopathy (defined as the presence of ≥1 nodal lesion that measures ≥2.0 cm in the longest dimension [LD] and ≥1.0 cm in the longest perpendicular dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]); -Prior treatment for CLL comprising: a) ≥2 cycles of a regimen containing a purine analog (eg, fludarabine, pentostatin, cladribine) or bendamustine, and b) ≥2 doses with a regimen containing an anti-CD20 monoclonal antibody (eg, rituximab, ofatumumab, GA-101) 6) Documentation of CLL progression <36 months since the completion of the last prior therapy for CLL; -Discontinuation of all therapy (including radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, systemic corticosteroids, or investigational therapy) for the treatment of CLL ≥3 weeks before randomization; -All acute toxic effects of any prior antitumor therapy resolved to Grade ≤1 before randomization (with the exception of alopecia [Grade 1 or 2 permitted], neurotoxicity [Grade 1 or 2 permitted], or bone marrow parameters [Grades 1 or 2 permitted]); -Karnofsky performance score of ≥60. |
| -Diagnosi di LLC a cellule B, diagnosticata in base ai criteri dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) e documentata nelle cartelle mediche; -LLC che giustifica il trattamento (coerente con riconosciuti criteri IWCLL per l’inizio della terapia); -Presenza di linfoadenopatia misurabile (definita come la presenza di ≥1 lesione nodale che misura ≥2,0 cm nella massima dimensione [longest dimension, LD] e ≥1,0 cm nella massima dimensione perpendicolare [longest perpendicular dimension, LPD], valutata tramite tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [RM]); -Precedente trattamento per LLC comprensivo di: a)≥2 cicli di un regime contenente un analogo purinico (per es. fludarabina, pentostatina, cladribina) o bendamustina, e b)≥2 dosi con un regime contenente un anticorpo monoclonale anti-CD20 (per es. rituximab, ofatumumab, GA-101); -Documentazione della progressione della LLC <36 mesi dal completamento dell’ultima terapia per la LLC; -Interruzione di tutte le terapie (incluse radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, corticosteroidi sistemici o terapia sperimentale) per il trattamento della LLC ≥3 settimane prima della randomizzazione; -Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale si sono ridotti al Grado ≤1 prima della randomizzazione (ad eccezione di alopecia [concessa di Grado 1 o 2], neuro tossicità [concessa di Grado 1 o 2] o parametri midollari [concessi di Grado 1 o 2]); -Punteggio di performance secondo Karnofsky ≥60. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| -Known histological transformation from CLL to an aggressive lymphoma (ie, Richter transformation); -Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplastic syndrome (ie, subjects are excluded who have ≥5 bone marrow blasts; karotypic abnormalities other than normal, Y deletion, 5q deletion, or 20q deletion; or ≥2 lineages of cytopenias due to myelodysplasia); -History of a non-CLL malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ≥1 year prior to randomization, other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ≥5 years; -Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization (Visit 2); -Ongoing drug-induced liver injury, chronic active hepatitis C (HCV), chronic active hepatitis B (HBV), alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, ongoing extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension; - Ongoing drug-induced pneumonitis; -Ongoing inflammatory bowel disease; - Ongoing alcohol or drug addiction; - Pregnancy or breastfeeding; -History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation. |
| -Trasformazione istologica nota da LLC in linfoma aggressivo (cioè, trasformazione di Richter);-Presenza di sindrome mielodisplastica di grado intermedio o elevato (cioè, sono esclusi i soggetti con ≥5 blasti midollari, anomalie del cariotipo diverse dal normale, delezione dell’Y, delezione 5q o 20q; oppure ≥2 linee di citopenia dovute a mielodisplasia); -Storia di una neoplasia non-LLC, esclusi i seguenti: carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare localizzato adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma prostatico asintomatico senza metastatizzazione nota e che non necessita di terapia o solo di terapia ormonale e con antigene prostatico specifico normale per ≥1 anno prima della randomizzazione, altro carcinoma di Stadio 1 o 2 adeguatamente trattato e, al momento, in remissione completa o qualsiasi altro carcinoma in remissione completa per ≥5 anni; -Evidenza di infezione sistemica batterica, fungina o virale in atto al momento della randomizzazione (Visita 2); -Lesione epatica farmaco-indotta in corso, epatite C (HCV) cronica in fase attiva, epatite B (HBV) cronica in fase attiva, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in atto causata da colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale; -Polmonite farmaco-indotta in corso; -Malattia infiammatoria intestinale in atto; -Dipendenza da alcol o sostanze illecite in atto; -Essere in gravidanza o allattamento; -Storia di pregresso trapianto di cellule staminali del midollo osseo o di organo solido. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| -Progression-free survival (PFS) – defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause; definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria and occurring for any reason (ie, increasing lymphadenopathy, organomegaly or bone marrow involvement; decreasing platelet count, hemoglobin, or neutrophil count; or worsening of disease-related symptoms) other than lymphocytosis alone. |
| -Sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) – definita come l’intervallo tra la randomizzazione e la prima documentazione di progressione definitiva della malattia o il decesso da qualsiasi causa; la progressione definitiva della malattia è la progressione della LLC basata su criteri standard e che insorge per qualsiasi ragione (cioè, linfoadenopatia in aumento, organomegalia o coinvolgimento midollare; riduzione della conta piastrinica, dell’emoglobina o della conta dei neutrofili; oppure peggioramento dei sintomi correlati alla malattia) diversa dalla sola linfocitosi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinic/laboratory visits will occur every 2 weeks through Week 24 and every 6 weeks between Weeks 24 and 48. Subjects who continue on study treatment past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks. Subjects will be assessed for safety at each clinic visit. Subjects will be assessed for CLL disease status by physical and laboratory examinations at each clinic visit and by CT or MRI at Weeks 12, 24, 36, and 48 and every 12 weeks thereafter through Week 120. For follow-up visits after Week 120, CT or MRI is only required at the End of-Treatment visit. |
| Le visite cliniche/di laboratorio saranno effettuate ogni due settimane fino alla settimana 24 ed ogni sei settimane tra la settimana 24 e 48. I soggetti che continueranno il trattamento dopo la settimana 48 effettueranno una rivalutazione clinica ogni 12 settimane. I soggetti saranno valutati ad ogni visita per il profilo di sicurezza. I soggetti saranno valutati ad ogni visita per lo stato della patologia LLC con valutazioni cliniche e di laboratorio e con esami quali TC e RM alle settimane 12, 24, 36 e 48 ed ogni 12 settimane fino al raggiungimento della settimana 120. Per le visite di follow-up successive alla settimana 120, saranno richieste solo CT e RM alla visita di fine trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Tumor Control -Overall response rate (ORR): defined as the proportion of subjects who achieve a complete response (CR) or partial response (PR); -Time to response (TTR): defined as the interval from randomization to the first documentation of CR or PR; -Duration of response (DOR): defined as the interval from the first documentation of CR or PR to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause; -Time to treatment failure (TTF): defined as the interval from randomization to the earliest of the first documentation of definitive disease progression, the permanent cessation of study drug (GS-1101/placebo) due to an adverse event, or death from any cause; -Percent change in lymph node area: defined as the percent change from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lymph nodes; -Lymph node response rate: defined as the proportion of subjects who achieve a ≥50% decrease from baseline in the SPD of index lymph nodes; -Splenomegaly response rate: defined as the proportion of subjects with baseline splenomegaly who achieve an on-study normalization or a decrease by ≥50% from baseline in the pretreatment enlargement of the splenic longest vertical dimension (LVD) (by imaging) or in the pretreatment enlargement of the splenic LVD below the left costal margin (by palpation); -Hepatomegaly response rate: defined as the proportion of subjects with baseline hepatomegaly who achieve an on-study normalization or a decrease by ≥50% from baseline in the pretreatment enlargement of the hepatic LVD (by imaging) or in the pretreatment enlargement of the hepatic LVD at the right midclavicular line (by percussion); -Hemoglobin response rate: defined as the proportion of subjects with baseline anemia (hemoglobin <110 g/L [11.0 g/dL]) who achieve an on-study hemoglobin ≥110 g/L (11.0 g/dL) or demonstrate a ≥50% increase in hemoglobin from baseline; -Overall survival (OS): defined as the interval from randomization to death from any cause. |
| -Tasso di risposta globale (Overall Response Rate, ORR): definito come la proporzione di soggetti che raggiungono una risposta completa (Complete Response, CR) o una risposta parziale (Partial Response, PR); -Tempo alla risposta (Time To Response, TTR): definito come l’intervallo tra la randomizzazione e la prima documentazione di CR o PR; -Durata della risposta (Duration Of Response, DOR): definita come l’intervallo tra la prima documentazione di CR o PR e la prima tra documentazione di progressione definitiva della malattia o il decesso per qualsiasi causa; -Tempo all’insuccesso del trattamento (Time to Treatment Failure, TTF): definito come l’intervallo tra la randomizzazione e l’evento che si verifica per primo tra prima documentazione di progressione definitiva della malattia, interruzione definitiva del trattamento (GS-1101 /placebo) dovuta a un evento avverso o decesso per qualsiasi causa; -Variazione percentuale dell’area linfonodale: definita come variazione percentuale rispetto al basale della somma dei prodotti dei massimi diametri perpendicolari (SPD) dei linfonodi sentinella; -Tasso di risposta dei linfonodi: definito come la proporzione di soggetti che raggiungono una riduzione del ≥50% del SPD dal basale dei linfonodi sentinella; Tasso di risposta della splenomegalia: definito come la proporzione di soggetti con splenomegalia basale che sviluppano una normalizzazione nel corso dello studio o una riduzione del ≥50% rispetto al basale nell’ingrossamento pretrattamento della massima dimensione verticale (longest vertical dimension, LVD) splenica (tramite immagini) o nell’ingrossamento pretrattamento della LVD splenica sotto il margine costale sinistro (tramite palpazione); -Tasso di risposta dell’epatomegalia: definito come la proporzione di soggetti con epatomegalia basale che sviluppano una normalizzazione nel corso dello studio o una riduzione del ≥50% rispetto al basale nell’ingrossamento pretrattamento della LVD epatica (tramite immagini) o nell’ingrossamento pretrattamento della LVD epatica in corrispondenza della linea medioclavicolare destra (tramite percussione); -Tasso di risposta dell’emoglobina: definito come la proporzione di soggetti con anemia al basale (emoglobina <110 g/l [11,0 g/dl]) che durante lo studio raggiungono un livello di emoglobina di ≥110 g/l (11,0 g/dl) o mostrano un incremento dell’emoglobina del ≥50% rispetto al basale; -Sopravvivenza globale (Overall Survival, OS): definita come l’intervallo tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinic/laboratory visits will occur every 2 weeks through Week 24 and every 6 weeks between Weeks 24 and 48. Subjects who continue on study treatment past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks. Subjects will be assessed for safety at each clinic visit. Subjects will be assessed for CLL disease status by physical and laboratory examinations at each clinic visit and by CT or MRI at Weeks 12, 24, 36, and 48 and every 12 weeks thereafter through Week 120. For follow-up visits after Week 120, CT or MRI is only required at the End-of-Treatment visit. |
| Le visite cliniche/di laboratorio saranno effettuate ogni due settimane fino alla settimana 24 ed ogni sei settimane tra la settimana 24 e 48. I soggetti che continueranno il trattamento dopo la settimana 48 effettueranno una rivalutazione clinica ogni 12 settimane. I soggetti saranno valutati ad ogni visita per il profilo di sicurezza. I soggetti saranno valutati ad ogni visita per lo stato della patologia LLC con valutazioni cliniche e di laboratorio e con esami quali TC e RM alle settimane 12, 24, 36 e 48 ed ogni 12 settimane fino al raggiungimento della settimana 120. Per le visite di follow-up successive alla settimana 120, saranno richieste solo CT e RM alla visita di fine trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 87 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| It is expected that the final analysis of the study will take place after a minimum of 24 months of follow-up. The final analysis will be conducted after the 260th event (definitive CLL progression or death) or 36 months from the time the last subject is enrolled. |
| Si stima che l'analisi finale dello studio sarà elaborata dopo almeno 24 mesi di f-up. L'analisi finale sarà condotta dopo il 260° evento (progressione definitiva della LLC o morte)o 36 mesi di tempo dall'ultima visita dell'ultimo paziente arruolato |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 56 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 56 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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